清点2022｜陈敏山教授：2022年肝癌治疗研讨停顿

清点2022｜陈敏山教授：2022年肝癌治疗研讨停顿

特邀专家

陈敏山 教授

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、主任医师、博士生导师

中山大学肝癌研讨所所长

中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员

广东省医学会肝癌分会前任主任委员

广东省医师协会肝胆外科医师工作委员会副主任委员

广东省肝脏病协会肝癌专业委员会副主任委员

中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员

香港中文大学求佳外科客座教授

清点2022

肝癌治疗研讨停顿

2022年新冠病毒在全国各地多点盛行，疫情此起彼伏，严重影响着正常的医疗次序。但是，对我们治疗肿瘤的医务人员而言，新冠病毒感染需求注重的同时，每年致死几百万人的恶性肿瘤不能因而忽视，特别是每年有近40万国人因原发性肝癌而致死亡。令人鼓舞的是，近年肝癌的临床研讨捷报频传，肝癌的治疗研讨在多个学科均取得可喜的停顿。肝癌的多学科治疗理念深化人心，已成大势所趋；微创外科治疗技术不时成熟，引领着外科的展开；肝动脉灌注化疗异军突起，展示出史无前例的疗效；药物治疗研讨稳步行进，不时呈现新的药物和组合，药物分离应用已是临床的常见引荐。显然，2022年肝癌临床研讨停顿多多，我们借此一偶，扼要回想2022年肝癌研讨的部分重要停顿。

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肝细胞癌的部分治疗

1.1 手术切除

外科手术在综合治疗中仍处于主导位置。今年于Annals of Surgery发表的一项前瞻性研讨表明与开放式肝切除术相比，机器人肝切除术和腹腔镜肝切除术对BCLC 0-A期HCC患者保险有效[1]。面对病情复杂的肝癌患者，采取哪种手术方式需依据患者及肿瘤的细致状况，综合评价，权衡利害后决议，力图患者的获益最大化。术中运用吲哚菁绿荧光染色、术中超声、三维可视化等新技术可辅佐外科医生了解肿瘤体积、形态、位置及血管毗连等状况，以更好的选择切除平面与范围，使肝切除愈加保险、精准[2-3]。

1.2 肝移植

今年发表于Annals of Surgery的一项回想性、多中心队列研讨发现降期至MC范围患者肝移植后远期预后良好，仍能明显获益[4]。此研讨结论为各项指南恰当放宽肝癌肝移植顺应证的有效性添新证，为潜在可转化患者带来更多根治性治疗的机遇。

1.3 消融治疗

射频消融和微波消融是目前更为常用的消融治疗伎俩，一项发表于Hepatology的回想性研讨比较了微波消融和腹腔镜肝切除对孤立性3-5cm HCC的疗效，该研讨以为在孤立性3-5cm HCC治疗中，不时成熟的微波消融可能是腹腔镜肝切除的一线替代计划[5]。另一项真实世界数据的回想性研讨于今年在Liver Cancer发表，其结果显现：在12年的随访中，微波消融在BCLC 0-B期HCC治疗中察看到的生存率随着时间推移呈上升趋向，同时看到早期复发患者有明显的生存获益[6]。近年来消融设备和技术的不时进步与术者操作阅历的积聚都是早期肝癌消融疗效取得突破的关键，上述研讨证明成熟的消融治疗在更大的早期肝癌中仍能取得与手术切除相当的疗效。灵活选择经皮、腹腔镜、开腹等消融方式，搭配适合的消融设备，将给患者带来更有效、合理、经济及微创的治疗体验。

1.4 介入治疗

中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在Journal of Clinical Oncology的一项III期实验，发现与作为一线治疗的TACE相比，HAIC显著进步了不可切除大肝癌患者的总生存率。本中心另一项研讨发现晚期肝癌中止HAIC比索拉非尼单药治疗可取得更长的生存期（mOS: 13.9个月 vs. 8.2个月, P＜0.001），即便肿瘤负荷高、存在大血管侵犯。HAIC的顺应证与TACE有所堆叠，这并不意味两者要争长竞短、无法相容，面对不同状况的肿瘤，它们有着各自的优劣。两者的相互弥补、有效分离，或能为潜在可切除肝癌带来更高的转化率。HAIC在肝癌围手术期治疗中的应用也得以显露，有研讨显现FOLFOX-HAIC新辅助治疗可改善超米兰规范的肝癌手术患者预后。在今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议上，中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队发表了一项FOLFOX-HAIC用于兼并微血管侵犯肝癌术后辅助治疗的III期研讨，发现FOLFOX-HAIC术后辅助治疗相比单纯随访，可显著改善兼并MVI肝癌患者的预后，且保险性良好。肝癌手术切除后的高复发率极大影响了治疗效果，也是当前必须面对的严重应战，HAIC无论是作为转化治疗伎俩、抑或是术前新辅助治疗和术后的辅助治疗，均初步显现出令人振奋的称心结果，为临床理论提供了更多证据，具有良好的应用前景。

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肝细胞癌的系统治疗

2.1 免疫治疗

今年ASCO会议发布了KEYNOTE-394实验的患者讲演结局，这项研讨的结果显现：帕博利珠单抗对比安慰剂作为二线治疗能显著降低21%死亡风险，还察看到无停顿生存的延长以及ORR的明显改善。研讨以为安慰剂+最佳支持治疗的生活质量降落较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显。KEYNOTE-240研讨4.5年的随访数据也在今年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议上发布，该研讨提示随着随访时间的延长，既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者运用帕博利珠单抗能够取得持续改善的OS和PFS，且保险可控。分离上述两项研讨在有效性战争安性的结果，以及其他包含KEYNOTE-224在内的研讨成果，均支持帕博利珠单抗作为二线治疗在晚期肝癌中能够令患者获益。

全球随机III期研讨RATIONALE-301，进一步探求了替雷利珠单抗作为一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的应用，其最终剖析结果在今年ESMO年会发布：替雷利珠单抗对比索拉非尼作为一线治疗在不可切除肝癌中OS获益具有临床意义，显现了不劣于索拉非尼的效果，且保险性良好。这项研讨能够察看到替雷利珠单抗良好的ORR和反响持续时间，提示其潜在的转化才干，让替雷利珠单抗具备了作为一线治疗的条件。年底举行的ESMO Asia 2022大会发布了RATIONALE-301研讨中国人群亚组的剖析结果，中位随访时间为13.8个月，来自425名中国患者的数据显现亚组中的疗效有着和总体人群相似的结果，提示中国人群中替雷利珠单抗较索拉非尼有更长的生存期、更高的缓解率、更持续的反响时间及良好的保险性，再一次证明无论是在中国人群还是总体人群中，替雷利珠单抗都有希望成为不可手术切除肝癌的一线治疗。

2.2 药物分离治疗

仑伐替尼和帕博利珠单抗都在各自的临床研讨中取得不俗的成果，为探求帕博利珠单抗分离仑伐替尼对比仑伐替尼单药用于晚期肝癌的疗效战争安性，LEAP-002研讨遭到了普遍关注，在今年ESMO大会发布以来更是惹起了热烈的讨论，LEAP-002的主要研讨终点OS和PFS均未抵达预期目的，结果无显著统计学差别，但ORR在分离组为26.1%，在靶向组为17.5%。亚组的剖析结果显现，具有乙型病毒性肝炎背景的亚洲人群似乎更能从仑伐替尼和帕博利珠单抗的分离治疗中获益（HR=0.75）。期中剖析、对照组药物的选取以及招募人群倾向都有可能是影响研讨成败的重要要素，不能仅关注结局而完整承认分离治疗的实践效果，而且在LEAP-002研讨中更多数据的深化挖掘和剖析也显现出令人鼓舞的结果。

2022年ESMO-IO会议于年底召开，一项单臂、多中心、II期临床实验在大会上发布其最新研讨数据，这项研讨评价了替雷利珠单抗分离仑伐替尼治疗晚期不可切除肝癌中的抗肿瘤活性战争安性，其最新结果：IRC和研讨者依据RECIST v1.1评价的ORR分别为38.7%和41.9%；DCR分别为90.3%和85.5% ；中位DoR尚未抵达；呈现靶病灶减少患者比例分别为74.2%和80.6%；mPFS分别为9.6个月和8.5个月；mRECIST和iRECIST评价结果与RECIST v1.1分歧；28.1%的受试者呈现≥3级TRAEs；未见4-5级TRAEs发作。替雷利珠单抗分离仑伐替尼的靶免计划令中国晚期肝癌患者获益显著，在大部分病灶得以减少的同时，还有效延缓疾病停顿，该计划或能成为转化治疗中的优势计划，这项研讨所呈现的保险性也与既往研讨坚持分歧，最常见的不良反响基本可控。这项研讨再为靶免分离治疗的有效性提供新的证据。在上述会议中另外还发布了两项阿替利珠单抗分离贝伐珠单抗对比仑伐替尼在HCC中疗效的回想性研讨，其中一项研讨以为两种计划在治疗不可切除HCC中的OS无显著差别，另一项OS未抵达，不外以为仑伐替尼单药治疗有更高的ORR。

另一项在今年ASCO-GI会议中止口头讲演的III期研讨HIMALAYA也值得关注，研讨以为曲美木单抗（CTLA-1单抗）分离度伐利尤单抗（PD-L1单抗）（T+D, STRIDE计划）有成为规范一线系统治疗的潜力。ASCO年会上对这一研讨的患者讲演结果中止了更新，发往常生活质量方面，STRIDE组和D组都较S组好。该实验针对亚洲人群的亚组剖析结果前不久在ESMO Asia会议上发布，剖析人群来自涵盖中国香港及台湾、韩国、泰国、越南、印度的479名患者，研讨以为亚洲人群预后的改善与总体人群相符，关于不可切除肝癌，包含港台地域在内的亚洲人群能够从STRIDE计划中获益。亚洲人群约占总体人群的41%，亚组与总体数据相似的特征表明STRIDE计划的双免治疗不只能使单一种族获益，以至提示该计划能在全人群中取得分歧的疗效。思索到亚洲与其他地域肝癌主要病因的差别，该研讨团队进一步讨论了不同病因对疗效的影响，并证真实各种病因所致不可切除肝癌中运用STRIDE或D均可使患者获益。HIMALAYA研讨改动了我们对双免计划保险性和可耐受性未知的局面，种种数据表明STRIDE计划有望丰厚晚期肝癌的一线治疗。

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肝细胞癌部分分离系统治疗

3.1 HAIC分离治疗

2019年中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在JAMA Oncology的一项随机III期临床实验对比了FOLFOX-HAIC分离索拉非尼和索拉非尼单药在门静脉受侵肝癌中的疗效战争安性，结果表明分离计划对患者的生存获益更大，且耐受性良好。北京大学肿瘤医院王晓东团队对相似问题中止了进一步的研讨，得出与既往研讨相似的结论，均以为HAIC分离索拉非尼对比单药在门脉浸润肝癌治疗中更有效，且具有可接受的保险性，其结果刊登于今年的Radiology 。

3.2 TACE分离治疗

中山大学隶属第一医院匡铭团队今年在 Journal of Clinical Oncology发表的一项多中心、随机III期研讨旨在比较仑伐替尼分离TACE与仑伐替尼单药治疗晚期肝癌的效果，研讨以为TACE分离仑伐替尼可改善患者临床预后，是晚期肝癌的潜在一线治疗。另一项前瞻性、多中心队列研讨的期中剖析在ESMO年会上发布，该研讨以为运用仑伐替尼和PD-1分离TACE对比单纯TACE作为转化治疗在初始不可切除肝癌中有效、保险，能够进步手术切除率，延长患者生存。即便在众多系统药物治疗问世之后，TACE仍是中晚期肝癌的经典规范治疗，经过对各种分离计划的探求，将爆发出更多的可能性，他们的组合有希望能带来疗效的不时突破。

3.3 SBRT 分离治疗

一项在美国放射肿瘤学会会议上讲演的随机、III期多中心临床实验，评价了SBRT分离索拉非尼对比索拉非尼单药在中晚期肝癌中的疗效战争安性。研讨表明，分离治疗组较单药组能够为中晚期肝癌患者带来更好的生存获益，且未见不良事情明显增加。这项研讨再一次证明了SBRT能够做为不可切除肝癌的有效治疗伎俩，越来越多证据的呈现有助于改善临床理论以及更好地确立SBRT在肝癌治疗中的作用，在系统治疗的基础上分离SBRT或能为规范治疗添加新选项。

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小结与瞻望

科技进步一日千里，我们对肝癌治疗的认知也一日千里，药物分离治疗在不时探求与完善的过程中已跻身晚期肝癌治疗一线，在此基础上增加部分治疗，已显显露其能成为更优选计划的势头，而且分离计划绝不只限于本文所提及的几种，具有了更多治疗伎俩的我们该如何在与肝癌搏击的擂台上使出最佳的组合拳，成为进步肝癌疗效的关键。我们不该拘泥于条条框框之中，应从临床实践动身，立足于患者的需求去思索，充沛表示肝癌多学科综合治疗的优势。

参考文献：

1. Zhu P, Liao W, Zhang WG, et al. A Prospective Study Using Propensity Score Matching to Compare Long-term Survival Outcomes After Robotic-assisted, Laparoscopic or Open Liver Resection for Patients with BCLC Stage 0-A Hepatocellular Carcinoma[J]. Ann Surg. 2022 Jan 25.

2. Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K, et al. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors[J]. Hepatology. 1997 Nov;26(5): 1176-81.

3. 方驰华, 王晓颍, 刘允怡. 计算机辅助分离吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航中应用指南（2019版）[J]. 中国适用外科杂志. 2019, 39(07): 641-650+654.

4. Tabrizian P, Holzner ML, Mehta N, et al. Ten-Year Outcomes of Liver Transplant and Downstaging for Hepatocellular Carcinoma[J]. JAMA Surg. 2022 Sep 1;157(9): 779-788.

5. Wang Z, Liu M, Zhang DZ, et al. Microwave ablation versus laparoscopic resection as first-line therapy for solitary 3-5-cm HCC[J]. Hepatology. 2022 Jul;76(1): 66-77.

6. Yu J, Cheng ZG, Han ZY, et al. Period-Dependent Survival Benefit of Percutaneous Microwave Ablation for Hepatocellular Carcinoma: A 12-Year Real-World, Multicentric Experience[J]. Liver

来源：肝癌在线