微生物中介 到目前为止，我们曾经看到了癌细胞之间的协作是怎样赋予它们在人体生态系统中的演化优势的。但是，在体内生态系统中，有一个重要部分我们还没有研讨过，那就是微生物组。微生物组指生活在我们体内和体表的一切的微生物，包含细菌、酵母和病毒。研讨者在肿瘤内部和肿瘤周围也发现了微生物，而且有证据表明有些微生物可能会促发癌症，而有些微生物则能够辅佐预防癌症。 笼统地说，我们能够以为微生物组是多细胞协作和诈骗这出大戏里面另一个潜在的演员。它既有可能有助于体内的多细胞协作，也可能会构成这种协作的决裂。有些微生物对我们人类有益处，有益于我们的健康。它们能够维护我们免于生病，辅佐我们耗费吸收营养物质，以至降低炎性疾病和抑郁症的风险。我们能够以为这些微生物与我们是协作关系，而我们是它们的多细胞宿主，这种协作对双方都有利。但是，与传染病相关的微生物的利益通常与我们的利益并不分歧，它们经过应用我们而肆虐生长——应用我们的资源来确保它们自己的生存和扩散。 致病微生物会以许多不同的方式令我们患病，其中之一就是增加我们患癌症的风险。 大约10%~20%的人类癌症与特定的微生物有关，许多微生物（以及多细胞寄生虫）被狐疑会升高癌症风险，即便是间接提升。不只人类如此，野生动物中的许多癌症也与微生物感染有关。有时，假如癌细胞能够为微生物带来一些益处，微生物就能够从癌细胞增殖中直接受益。在理想状况下，我们的微生物会与我们的正常细胞协作，以辅佐我们坚持健康、远离癌症。但是，假如微生物转而与癌细胞协作，而不是与我们体内的正常细胞协作，会发作什么呢？ 癌细胞和微生物能够相互协作，合起伙来更好天时用这个多细胞身体。微生物能够为癌细胞带来益处，而癌细胞又能为微生物带来益处。这种多物种的协作之所以能够展开，仅仅是因物以类聚，也就是本章前面提到的协作者之间的优先互动。癌症可能不只仅是癌细胞诈骗正常细胞，或者癌细胞经过相互协作以更好天时用多细胞身体的问题。癌症还可能是微生物助纣为虐、与癌细胞协作并辅佐它们肆虐生长的结果。 微生物究竟是如何与癌细胞展开协作，从而进步癌症风险的呢？一些微生物，如人乳头瘤病毒（HPV）所采取的方式简单直接：它们闯进细胞核内，部分经过干扰p53蛋白的功用，从而加快细胞增殖，这就增加了癌症的风险。细胞的过度增殖有利于病毒，同时也进步了携带病毒的细胞的顺应度：病毒和细胞都复制了更多的自己。微生物还能够经过愈加奇妙的措施来增加癌症风险，包含产生基因毒素，惹起DNA损伤，或者产生毒力因子，加快细胞增殖。微生物和癌细胞也能够为彼此制造生长因子，以及维护彼此免受免疫系统的攻击。相似的措施还有很多：微生物还能够经过产生毒素把慵懒的癌细胞变得愈加好动，或者产生群体感应分子，从而辅佐癌细胞侵袭和转移。 不外，有些微生物能够维护我们远离癌症，有些以至被用作癌症治疗的一部分。微生物和微生物制造的物质被用于癌症治疗已有超越一百年的历史，目前临床上仍在运用。例如，医生们运用牛分枝杆菌卡介苗（Mycobacterium bovisBCG）来治疗膀胱癌。微生物及其产物能够经过不同的机制来助攻癌症治疗，包含激活免疫系统、诱导细胞死亡以及抑止新的血管生长。微生物也会对癌症治疗胜利与否产生影响——实验发现，与服用抗生素的小鼠相比，具有完好的共生微生物组的小鼠对治疗的反响更好。 微生物能够增强肠道屏障功用、进步免疫力、抑止细胞增殖，辅佐调理新陈代谢（图5.3）。一些研讨表明，益生菌和益生元可能具有预防癌症的作用——一项荟萃剖析研讨发现，食用大量纤维（属于益生元，由于它能够滋养有益微生物）与结肠癌风险降低有关。这一范畴的研讨都很新，且并非一切研讨都发现了这样的维护作用，但该研讨依旧耐人寻味。这个研讨范畴十分生动，也相当令人兴奋。假如我们能够应用益生菌和益生元更有效地预防和治疗癌症，那么我们也答应以进步人类的健康水平，同时也降低了癌症治疗的毒性和昂扬的医疗破费。
图5.3 微生物能够对癌症停顿的诸多方面产生影响，有时可能促进癌症（左），而有时则有助于预防癌症（右）。有害微生物会惹起DNA损伤和碱基对漂移、加快肿瘤细胞增殖、增加炎症，并干扰肠道正常的屏障功用。另一方面，有益微生物会增强肠道屏障功用、改善免疫调理、辅佐调理细胞代谢。有益微生物还能为上皮细胞提供重要的营养物质和细胞因子，使它们更好地发挥作用、减少DNA损伤，并辅佐DNA甲基化坚持完好 在特定条件下，我们体内的微生物也能够响应外界信息。例如，营养缺乏的时分，它们能够开启毒力基因的表白。要了解信息处置在构建并维持人体细胞和微生物组之间的协作方面（换句话说，它们之间能否存在某种默契）所起的作用，还需求更进一步的研讨。但很显然，正常细胞和微生物之间的协作对我们的健康至关重要——在某些状况下，在癌症的展开过程中，癌细胞和微生物之间也会发作协作。 某些克隆的扩张能够阻止癌症 在这本书中，我重点引见了细胞作弊如何赋予癌细胞（相关于正常细胞）演化上的优势，并招致癌细胞克隆的扩张。但新的研讨表明，某些克隆扩张可能还另有缘由：它们有时分其实会维护我们不患癌症。 我们曾经看到，在我们的终身当中，基因突变会不时积聚，其中某些突变可能会增加我们患癌的风险。事实上，我们每个人的皮肤上都有携带着癌症基因突变（好比TP53基因突变）的细胞克隆扩张。不久前，研讨人员还以为在克隆扩张中所发现的基因突变可能是癌症的驱动要素。例如，大约10%的食管癌当中会发作编码NOTCH1受体（一种细胞与细胞之间的受体，参与很多细胞功用）的基因突变，因而研讨人员假定这些突变可能是招致癌症的缘由。但是，生物信息学家和演化基因组学家伊尼戈·马丁科雷纳（Inigo Martincorena）认识到，这种剖析短少某些关键部分：对正常、非癌细胞中存在的突变的检测。为了真实证明这些基因突变能够驱动癌症的发作，必须表明它们在癌组织中比在正常组织中更常见，这一点至关重要。 因而，马丁科雷纳和他的研讨团队对844个没有食管癌史的已故器官捐献者的食管组织样本中止测序，看看正常、非癌组织中的基因突变有多频繁。令人诧异的是，他们发现，在这些样本中， NOTCH1基因突变更为常见——30%~80%的正常食管组织都携带这个突变，而在以前的研讨中， NOTCH1基因突变只在10%的食管癌组织中存在。与食管癌组织相比， NOTCH1突变与正常的食管组织的相关性更强，这一发现也已得到后续研讨的重复。这些结果表明，携带NOTCH1突变的细胞克隆扩张可能有助于预防食管癌。事实上，在同一研讨中，马丁科雷纳和他的同事发现TP53突变在正常的食管组织中并不常见，但在食管癌组织中却十分普遍（大约90%）。可能是携带 NOTCH1基因突变的细胞克隆扩张侵占了组织中的空间，使得携带TP53突变的细胞克隆更难生长。 这些结果之所以重要，缘由有以下几个。首先，它们促使我们用不同的方式来思索克隆扩张和癌症。我们不能想当然地以为克隆扩张只会带来坏处，也不能想当然地以为癌症中常见的基因突变必定会招致癌症。马丁科雷纳的研讨表明，某些克隆扩张实践上可能是有益的，而某些基因突变可能会预防癌症的发作。 这就提出了一个值得进一步探求的可能性：我们的多细胞生物体可能在演化中学会了“战略性地”经过构成克隆扩张来阻止癌细胞的进一步扩散。癌症生物学家詹姆斯·德格雷戈里（James DeGregori）和他的同事凯利·希加（Kelly Higa）提出了这个想法。他们以为， NOTCH1基因突变可能占领了“诱饵顺应度高峰”（decoy fitness peak）——顺应度景貌里面的部分峰值，避免细胞群体向更具破坏性的方向演化。他们以为这可能是多细胞生物体演化出的用以尽量减少癌症风险的“程序”的一部分。能够想象有一支军队先下手为强地占领了某块领地，这样一来他人就只能望地兴叹了——德格雷戈里和希加以为，这就是发作在 NOTCH1上的情形。这不会是克隆扩张维护我们免受癌症要挟的独一案例——我们在第三章中看到，我们的免疫系统应用体细胞演化来促使免疫细胞中止克隆扩张，从而辅佐我们对立感染和癌症。 假如克隆扩张有时能够辅佐维护我们免于癌症，那么它可能就为癌症的预防、风险分层以及治疗提供了一种新措施。例如，我们可能能够经过制造非癌性的克隆扩张来抵达预防癌症或预防治疗后复发的目的，我们或许也能经过检测已有的非癌性克隆扩张的状态，来评价未来癌症展开的风险，进步癌前状态下的监测水平。 假如我们的身体演化产生了预防性克隆扩张，这背地会是什么样的机制呢？其中一个机制可能是突变“热点”——基因组中的某个区域常常会首先发作变异，由于它们在细胞做出应激反响的时分更容易遭到DNA损伤。多细胞生物可能曾经演化出了某些突变热点，这些突变热点能够惹起某些细胞克隆扩张，占领了空间，从而让更风险的突变细胞无法做大。突变可能是由细胞水平的应激反响（好比DNA损伤）惹起的；某些克隆扩张可能是顺应性癌症抑止系统所构成的结果，这类系统应用克隆扩张的过程来维护我们免于患癌。 细胞可能会经过占领生态空间的方式将更风险的细胞排斥进来，这有点儿相似于有益微生物在辅佐我们坚持健康方面所起的作用：某些微生物之所以对人类有益，可能仅仅是由于它们占领了我们的体内和体表所提供的生态空间，从而使得致病性微生物无法再取得一席之地。 癌症演化中的自私基因 在癌症中表演重要角色的还包含细胞内的基因，特别是那些自私的遗传因子，好比转座子。在本书中，我大多是以细胞作为体内癌症演化的选择单位。本章前面我讨论了癌细胞群落成为选择单位的状况。往常，让我们进入更微观的世界，看看细胞内部的基因自身是如何成为选择单位，并在癌症演化过程中表演重要角色的。 我们在第三章中曾经看到，母亲和父亲能够经过表观遗传来取得各自不同的遗传利益——父本基因的表白能够促进生长，母本基因的表白则会约束生长。基因组中母本基因和父本基因之间的这种抵触（被称为基因组内抵触）会影响我们患癌症的风险，但这只是基因组内部抵触在癌症中表示的一个例子。 更笼统地讲，基因组内的基因行起事来有时会相互南辕北辙，它们会以牺牲细胞为代价来促进自身的复制，或改动细胞的状态来进步基因自身的顺应度。就像生物在向多细胞生物过渡的过程中演化出了约束细胞作弊行为的才干，在从DNA自由复制的世界过渡到DNA复制需求由构成染色体的基因组来谐和的世界的过程中，基因组也演化出了约束基因水平的诈骗行为的才干。这是生命演化过程中的关键转变之一，它使得基因组里面的基因相互协作、谐和，让细胞得以完成某些四处游荡的DNA片段永远无法完成的复杂行为。 不外，这种基因组水平的协作绝非圆满。即便在正常细胞中，DNA片段有时也会从我们的基因组里跳出跳进。我们DNA的一些片段完整有才干复制自己，而无须等着跟整个基因组一同完成复制过程。其中一些DNA——被称为转座子和反转录转座子的移动基因元件，能够自行复制，在基因组中四处乱窜，把自己的拷贝插入基因组的其他中央。（转座子能够直接自我复制，复制的拷贝再插回基因组内；反转录转座子则先转录成RNA，然后逆转录成DNA，最后重新插入基因组。）依据演化生物学家乔纳森·费瑟斯顿（Jonathan Featherston）和皮埃尔·迪朗（Pierre Durand）的观念，移动基因元件“在功用上相似于我们假想的远古复制子，彼此协作，构建出某种原始的编码蛋白质的基因组”，因而，它们不受细胞团结过程约束的复制，实质上是在细胞层面所中止的DNA复制过程中所呈现的“作弊”行为。它们是向前基因组时期的生存方式的某种回归，就像我们把癌细胞视作多细胞生物中向单细胞生存方式的一种回归一样。 转座子和反转录转座子占了我们基因组中的一大块——简直占一半。它们为什么会存在？主要缘由是它们十分擅长复制自己。我们基因组经过演化曾经能够控制这些移动元件，其中一部分是经过让基因使这类表观遗传学机制缄默来完成的，大约是为了避免这些自私的DNA序列想方设法地复制尽可能多的自身拷贝，让我们的基因组彻底功用紊乱。因而，癌细胞基因组的表观遗传机制被破坏会干扰基因组对这些移动基因元件的控制，这些元件在癌细胞基因组周边不时复制，进一步改动基因组，也就缺乏为奇了。 我们还不知道基因组内的这些移动元件会对癌症易理性产生多大的影响，但有新证据表明，它们表演的角色可能比我们之前所以为的更重要。一些研讨表明，这些移动元件可能会招致基因组损伤，构成“基因组复制或细胞周期紊乱，或者破坏细胞协作行为”。在很多癌症中，基因组内移动元件存在的区域的正常基因表白遭到破坏的现象十分普遍。 鉴于我们曾经知道癌症的标记性特征对应于多细胞协作中的作弊行为，我们能够推测癌症的某些方面是基因组协作中呈现作弊行为的结果，而不只仅是由于细胞水平的作弊。或许有些癌症是由骗子DNA驱动，而另一些则是由骗子细胞驱动的。随着我们对DNA诈骗行为的认识越来越深化，特地针对它们的研讨越来越多，我们未来或答应以更好地回答它们在癌症中表演什么样的角色这个问题。 例如，在染色体外复制的DNA可能就是招致癌症的骗子DNA。依据费瑟斯顿和迪朗的理论，假如DNA在染色体外，这就意味着它曾经解脱了基因组层面对DNA复制的控制，并且可能“自由繁衍或者表示出它们自私自利的行为”。但是，靠往常大多数病理学技术和基因组测序措施，我们检测不到染色体外的DNA序列。这些技术伎俩要么疏忽了染色体外DNA序列（在细胞核中自由浮动的DNA）的存在，要么把它们误以为染色体的一部分。由于规范测序检测不到这种游离在染色体之外的DNA，因而我们也就无法弄清它们与癌症或癌症的停顿能否有关联。 不外，加州大学圣迭哥分校的保罗·米舍尔（Paul Mischel）和他的团队做的一项研讨是一个例外。米舍尔是一位待人和蔼而又思想开阔的医生兼科学家，他不惧用他的聪明才智来应战现有的理论。他和他的团队研讨了染色体外DNA在胶质母细胞瘤（一种脑癌）中的作用。在一场有关癌症演化的研讨会上，我有幸听到米舍尔谈及他的科学发现，说他在实验样本中发现了少量的染色体外DNA。在他所搜集的脑癌样本中，他发现大约有一半的样本含有这种染色体外DNA，而正常细胞中简直历来没有。这种染色体外DNA序列中含有驱动癌基因（与癌症相关的基因）的额外的拷贝，这表明它们的存在可能招致了癌症，而不只仅是与癌症相关。 米舍尔的讲演终了之后，他和我谈到，这些染色体外DNA序列可能就是自私的遗传基因元件，并讨论了假如果真如此，这对从更普遍意义上来了解癌症演化又会意味着什么。在我看来，这是关于癌症演化最令人兴奋的未解难题之一。假如癌症部分水平上是基因层面上对能够自我扩张的自私遗传基因元件中止选择而产生的结果，那么我们将不得不重新思索癌症演化范畴的许多理论基础。假如自私的遗传基因元件在癌症中发挥了某种作用，那么我们就有必要重新审视我们所运用的研讨工具和措施，以便检测到它们。我们的默许假定是，癌症是一种演化优势，细胞在解脱它们所处的载体——多细胞生物体——的约束，并不时增殖而不受生物体的限制的时分，就取得了这种演化优势。但是，米舍尔的研讨表明，我们可能过于草率地扫除了另一种可能性：癌症可能起始于那些从其载体（染色体）中脱离出来，并不受通常的DNA复制过程约束而完成复制的基因。 作弊行为可能并非癌细胞所独有，它也可能是癌细胞内部的基因所采用的一种战略。同样，在本章中我们也看到了，协作并非正常身体细胞所独有，癌细胞也可能采取相互协作的战略，以更有效天时用身体资源。 从人体生态学的角度来看癌症的话，癌细胞之间的协作显然有助于癌症的展开。这倒颇具讽刺意味，由于从基本上来讲，癌症恰恰是多细胞协作中呈现的作弊问题。但光有作弊似乎并不能让癌细胞走得久远——协作可能就成了一种让它们走得更远的战略，让它们得以胜利地分开原发肿瘤、侵入新的组织，并完成癌症转移。协作还能让癌细胞为单个细胞所不能为，例如分工、穿过身体的膜结构和组织，以及在恶劣条件下存活下来。事实上，癌细胞的协作对我们来说可能比癌细胞作弊更风险。破坏癌细胞之间的协作可能是治疗癌症的关键措施，特别是在癌症晚期，那时分癌细胞协作更有可能曾经得到演化。 演化的伎俩——包含破坏癌细胞之间的协作，能够辅佐我们在临床上更有效地控制癌症。在下一章中，我们将讨论演化和生态学的措施能够怎样为我们发明控制癌症的机遇。 第六章控制癌症 人类历史就是我们对这个世界的掌控范围不时扩展的历史。我们建造居所，将风险阻挠在外；我们建造基础设备，输送能源和水；我们栽种植物、驯养动物，不用再饥一顿饱一顿。但是，我们身体内部的世界依旧在我们的掌控之外。 随着癌症的病程展开，我们的身体似乎在对立自身。身体演化而来的对细胞周期、细胞代谢、细胞运动的控制，都会呈现毛病或者完整失灵。在治疗癌症的过程中，我们不时都在试图重新掌控病人身体的内部世界。但是，这个任务可能比看起来要艰难得多：我们身体的内部世界具有复杂的生态环境，其中有不时演化的各种细胞，癌症自身也在不时演化，以至面对治疗时，癌症依然在进化。但是，在治疗癌症、设计新的治疗措施的过程中，对癌症的演化和生态加以审视和思索，能够辅佐我们更好天文解癌症——或许还能更好地控制它。 1972年，签署美国《国度癌症法案》仅仅一年之后，理查德·尼克松签署了另一项法案，盘绕一种被称为“虫害综合防治”的农业理念，制定了一项新的国度政策。在此前的几十年中，农民运用双对氯苯基三氯乙烷（DDT）等化学药剂喷洒农作物来控制农业害虫。但是，DDT的大量运用对生态系统和人类健康构成了意想不到的结果，包含鸟类数量减少，以及人类患癌症的风险增加。 这项新政策的经过得益于蕾切尔·卡森（Rachel Carson）极具影响力的著作《沉寂的春天》，以及普通大众对杀虫剂所带来的危害性日益进步的认识。DDT等化学药品不只对环境和人类健康有害，而且我们也认识到了，从久远来看，它们的效果也是不可持续的。害虫会经过演化取得对这些化学物质的耐药性，最终，这些化学药品会失去作用。就DDT而言，它带来的选择压力会有利于携带能改动钠离子通道调控的基因突变的害虫，使它们取得对DDT的抗药性。这些害虫能够上调排毒信号通路，将DDT排出体外，从而避免药物产生有害影响。 虫害综合防治政策用久远的眼光来控制农业虫害，旨在避免害虫演化出化学农药抗性。有效防治害虫的关键之一在于，害虫为取得化学杀虫剂抗药性需求付出一定的代价，因而在这些化学药品不存在的状况下，这些具有抗药性的个体实践上在演化上会处于不利位置。因而，虫害综合防治的首要战略就是什么都不要做——只在害虫构成的损伤抵达临界阈值时，才采取行动。接下来是运用化学杀虫剂来减少害虫的数量，使其降到不会构成太大损伤的水平。虫害综合防治政策假定抗药性在害虫种群中曾经存在。人们认识到，假如运用过高剂量的杀虫剂，或者杀虫剂喷洒得太频繁，对杀虫剂敏感的害虫就会全部被杀死，留下的全是对它具有抗性的害虫，这样一来就不可能长期控制害虫了。虫害综合防治预测到这种结果的呈现，而运用较低剂量的杀虫剂，固然会留下一定数量的药物敏感害虫，但却能够抵达长期防控害虫的目的。 美国佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的放射肿瘤学家和癌症研讨员鲍勃·盖滕比（Bob Gatenby）受虫害综合防管理论的启示，制定了一种癌症治疗的新措施。盖滕比了解到虫害综合防治中留下害虫以避免耐药性演化的战略之后，想试一下相似计划能否应用于癌症治疗。他从2008年开端对这些想法展开探求，应用他的个人资金在亚利桑那大学展开初步的临床前研讨（当时他是该校放射学系的主任），尔后就不时努力于自创这些虫害防治的理念，将其应用于癌症治疗。（往常这项研讨由美国国度癌症研讨所和其他组织提供资助。） 跟防治虫害一样，癌症治疗中最大的问题也是耐药性。在治疗过程中，癌细胞会发作演化，对治疗不再敏感，治疗也就随之失去了效果。癌细胞演化出对化疗药的耐药性不时是一切化疗药物都存在的问题，包含靶向药物，好比表皮生长因子受体（EGFR）抑止剂和人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向抑止剂。盖滕比和他的同事们提出了一种具有反动性的癌症治疗计划，其治疗的目的不是根除肿瘤，而是着眼于肿瘤的长期控制。与虫害综合防治一样，这种治疗措施旨在将肿瘤所带来的担负控制在可接受范围内，同时坚持癌细胞对治疗的敏理性，让患者得以无限期地重复运用同一药物，并限制药物对环境（换句话说，就是患者自己）的影响。 盖滕比的计划被称为顺应性治疗，其理念是随着肿瘤的变更而相应调整治疗计划。在顺应性治疗中，医生经过成像技术或者血液检查密切监测患者的肿瘤，在了解了肿瘤能否正在生长之后，肯定适合的药物剂量。应用有关肿瘤生长的信息来肯定适合的药物剂量，有几种不同的算法，但总的准绳是：算法旨在找到某个剂量，既能够坚持肿瘤稳定，把它控制在可接受的大小，而同时又不会对患者构成太大的伤害。这实质上就是“虫害综合防治”的肿瘤版本。 顺应性治疗运用的确切算法因不同研讨而有所差别，但它们都有一个相同的目的，那就是控制肿瘤，使其坚持稳定。首先，给予肿瘤一个相对较高的药物剂量，让肿瘤变小。（这同时也会减少癌细胞的种群数量，减缓肿瘤随后的演化速度。）接下来，对肿瘤中止定期的监测，并依据肿瘤的实践状况运用抗癌药物中止治疗。假如肿瘤的大小坚持不变，则药物剂量也坚持不变。假如肿瘤开端生长，就恰当增加药物剂量（能够高到最大耐受剂量）。假如肿瘤没有生长，则恰当降低药物的剂量。假如肿瘤减少到某个阈值以下，就暂停给药，直到肿瘤重新长到阈值大小以上。另一种治疗战略则是坚持药物剂量不变，但一旦肿瘤减少到初始大小的一半，就暂停给药。 顺应性疗法推翻了癌症治疗的现有理论框架——它不是试图彻底摧毁肿瘤，而是允许肿瘤存在，但将肿瘤变得更可控。顺应性治疗把癌症从一种急性、致命的疾病转变为一种慢性、可控的疾病。暂停药物治疗或者低剂量的药物治疗能够让肿瘤坚持对药物的敏理性，减少恶性水平较高的癌细胞，患者得以有可能继续运用同样的药物治疗。由于治疗的强度只需在肿瘤生长时才相应增加，因而选择压力也会不利于快速团结的细胞，而有利于团结较慢的细胞。这样一来，就有可能减缓肿瘤内癌细胞演化的速度。显然，在大剂量疗法能够彻底治愈某种癌症的状况下（例如，早期发现的基因同质肿瘤），顺应性疗法可能并非最佳选择。但关于那些传统治疗伎俩难以控制的晚期癌症，顺应性疗法为高剂量疗法提供了一种替代计划。我们稍后将看到，这种治疗计划在控制晚期癌症方面曾经取得了胜利。 在2009年发表的一项研讨（盖滕比用他的个人资金来中止该研讨）中，盖滕比和他的同事用异种移植肿瘤模型测试了顺应性治疗措施。他们将人类卵巢癌细胞移植到实验小鼠体内，一部分小鼠依照规范治疗计划，运用规范化疗计划（在短时间内接衔接受三次高剂量给药治疗）治疗，或者依照顺应性治疗计划治疗。他们还用没有接受任何治疗的小鼠作为实验对照。依照规范治疗计划治疗的小鼠，其肿瘤开端时呈现萎缩，但几周之后就呈现了反弹。而另一方面，接受顺应性治疗的小鼠的肿瘤在整个实验期间坚持相对稳定。他们重复中止了实验，得出了相同的结论：顺应性治疗控制住了小鼠肿瘤。 盖滕比和他的同事得出结论，顺应性治疗计划能够让小鼠在“携带体积小、相当稳定的肿瘤的同时，不时存活下去”。在另外两项实验当中，研讨小组还测试了针对移植到小鼠体内的人类乳腺癌细胞的顺应性治疗的药物剂量。在这两项实验中，他们都发现，随着时间的推移，控制肿瘤所需求的药物剂质变得越来越小。他们还发现，接受顺应性治疗的肿瘤，其细胞坏死（死组织）更少，血液供给更稳定，这表明顺应性治疗实践上可能有助于稳定肿瘤生态环境、维持资源供给、降低危害水平。 我们在上一章中看到，愈加稳定的环境能够选择出具有较慢生命史战略的细胞。因而，这样的环境可能会选择出恶性水平较低的细胞，也可能会降低癌细胞演化出协作才干的可能性。在上一章中，我们还看到不稳定的环境会为癌细胞协作发明条件。或许顺应性治疗之所以能够取得胜利，其部分缘由就是它使得资源活动正常化，并且改动了癌细胞所面临的选择压力，所以它们不能演化出协作的才干。 在顺应性治疗实验取得胜利之后，盖滕比决议，是时分在患者身上来检测顺应性疗法的效果了。顺应性治疗是新型的个性化治疗的一个例子，它遭到我们对立药性演化动态过程的了解的启示。顺应性治疗不只因人而异，而且是动态的，依据癌细胞的生长状况和特定患者肿瘤对治疗的反响来调整治疗药物的剂量。它也适用于任何现有的药物或治疗措施，从而减少了临床运用的障碍。此外，任何评价肿瘤担负的措施，从成像技术对肿瘤大小的丈量，到检测前列腺特异性抗原（PSA，这是前列腺癌的一种肿瘤标记物）的水平，都能够用到顺应性治疗当中。 2016年，盖滕比与肿瘤学家张静松（音译）协作展开了顺应性疗法的初次临床实验。他们在一项先导临床实验中招募了11名对激素疗法没有反响的转移性前列腺癌患者。通常来讲，前列腺癌细胞需求睾酮才干中止增殖，因而激素治疗就经过抑止睾酮的分泌来阻止癌细胞的扩散。但是，前列腺癌细胞经常能够自己产生睾酮，取得“割礼抗性”。治疗药物阿比特龙（Abiraterone）能够干扰睾酮的合成，所以经常用于割礼抗性前列腺癌的治疗。但癌细胞又会演化出对阿比特龙的抗性。治疗开端后，对阿比特龙产生耐药性的时间因人而异。在正常连续治疗的状况下，16.5个月后会有大约一半的患者肿瘤发作停顿（16.5个月是肿瘤停顿大致上的中位时间；这项研讨没有包含对照组）。在盖滕比的顺应性治疗实验中，他们应用PSA来权衡患者的肿瘤担负。当PSA低于起始水平的50%时，他们就中止阿比特龙给药——在PSA水平较低的状况下，让肿瘤自生自灭。只需当PSA水平升到高于起始水平常，才恢复给药。经过顺应性治疗，盖滕比控制肿瘤的时间比规范治疗要长得多。截至2017年10月张静松和盖滕比发表该先导临床实验的结果时，11名患者中只需一位的癌症恶化。这个结果让人相当吃惊：在顺应性治疗实验中，患者的肿瘤中位停顿时间至少为27个月，大大超越典型的16.5个月。事实上，肿瘤停顿的中位时间可能要比27个月长得多（由于在该研讨期间，呈现肿瘤停顿的患者数太少，无法计算其实践中位时间）。此外，接受顺应性治疗的患者所用的阿比特龙药物总剂量还不到规范治疗倡议的一半。 盖滕比目前正在莫菲特癌症中心为展开黑色素瘤、甲状腺癌和卵巢癌的顺应性治疗临床实验做相关的工作，其他机构的研讨人员（包含我们在亚利桑那州立大学和亚利桑那州梅奥诊所的团队）正在其他癌症中展开顺应性疗法的临床实验。顺应性治疗有望更好地、更耐久地控制癌症，并减少控制肿瘤所需的药物剂量。我们还在搜集有关患者生活质量的数据，以对顺应性疗法能否能够进步患者的生活质量，得出正式的结论。 凤凰涅槃 神话中的凤凰在大火中燃尽自己，然后，一只新的、更强壮、更年轻的鸟从灰烬中浴火重生。身披红色和金色羽毛的凤凰，代表着韧性与生存。它也是癌症面对各种治疗伎俩所表示出的韧性的贴切意味，固然癌症的韧性是我们不乐见的。 和凤凰一样，癌症也能够从灰烬中浴火重生，从我们希冀能摧毁它的力气中取得力气。癌症的韧性源自其演化的天性：它是一个由各种细胞组成的细胞群，在选择压力下发作快速演化。当我们对癌症中止放疗或化疗时，这些疗法自身就成为一种选择压力，选择出那些能够最终存活下来的癌细胞。经过治疗，肿瘤中的下一代细胞就由最能抵御治疗的癌细胞的后代组成。因而，假如治疗不能肃清一切癌细胞（这种状况经常发作），癌症可能还会东山再起。这也意味着人类和我们对癌症的治疗都是对癌症选择压力的一部分。我们塑造了肿瘤的演化，不论我们能否有意如此。 在过去的几十年里，我们在治疗癌症方面曾经取得了庞大的进步——一些癌症，如甲状腺癌和儿童白血病，曾经能够治愈。依据美国癌症协会的数据，一些癌症患者的五年生存率十分高，早期甲状腺癌患者的五年生存率接近100%，儿童白血病患者的五年生存率在60%到85%之间（不同分型的生存率不同）。但是，在晚期癌症的治疗方面，我们依旧停滞不前。我们还不了解转移癌症这个恶魔，而具有抗药性的转移癌症更是难以捉摸。我们针对转移癌症的治疗也不外是延长患者几个月的生命，一些研讨表明，接受姑息治疗（以进步患者生活质量和减轻疼痛为目的）与接受昂贵而痛苦的治疗措施相比，效果差未几。 因而，演化生物学和传染病专家安德鲁·里德（Andrew Read）提出了这个问题：“当肿瘤或感染病原体曾经具有了抗药性，而我们又别无选择的时分，我们应该如何治疗患者？”我们是应该依旧运用激进的治疗伎俩，还是应该思索一种不那么激进的措施，以免给细胞带来强大的选择压力，从而演化出抗药性？“药物的运用会招致耐药性，运用药物来狂轰滥炸，反倒替我们所担忧的对象——我们无法杀死的癌细胞和病菌——消弭了竞争对手。”里德指出。换句话说，我们对癌症的疗法塑造了肿瘤内部的演化过程。假如我们无法经过积极治疗肃清一切的癌细胞，我们最终可能会无意中发明有利于我们无法控制的细胞的条件。 我和我的同事想弄分明，能否能够找到某种措施，来分辨用激进的治疗措施能够治疗的癌症以及会经过演化逃脱治疗的癌症。为理处置这个问题，我们在惠康信托基因组中心举行了一次会议，取得了共识。我们树立了一套丈量癌症的可演化性的准绳，被称为演化指数（Evo-Index）和生态指数（Eco-Index），见图6.1。牵头此次会议的卡洛·梅利说：“我们关于癌症最重要的一个认识是癌症总是在不时变更之中。迄今为止，我们还没能找到一种措施来丈量（或推断）肿瘤的动态。”演化–生态指数为我们依据癌症的演化和生态特征开发作物标记物、将癌症分为不同类型提供了指南。
图6.1 演化–生态指数是量化肿瘤的演化和生态动态变更的一种措施，能够辅佐我们分辨癌症的不同类型，并更有效地治疗癌症。演化–生态指数（如图所示）包含两个维度：肿瘤的多样性和肿瘤随时间的遗传变更。在这两个维度上，肿瘤的评分能够分别或高或低，构成一个2×2的分类计划，将肿瘤分为4种不同类型。这些不同类型的肿瘤对治疗的反响很可能会有所不同，因而这种分类可能是癌症个性化治疗的一个卓有成效的指南。生态指数（图中未显现）也包含两个维度：可应用资源的多少和所处环境的危害性上下，也构成了一个2×2分类计划。演化和生态指数整合在一同，能够辅佐我们将癌症分类，并中止更有效的治疗 生物标记物能够辅佐我们诊断癌症并中止风险分级，辅佐我们预测哪些患者的肿瘤可能会进一步展开成为转移癌症。大多数癌症的生物标记物是分子特征，好比特定基因的突变，或某种特定受体的存在。生物标记物通常特地标记某种特定的癌症类型，或提供肿瘤对某种特定疗法可能会呈现的反响的相关信息。 病理学的规范措施通常包含对肿瘤中止活检，在显微镜下察看肿瘤，并在某个单一时间点察看肿瘤的遗传学特征。癌症生物学家有时会说，传统的病理学就像试图经过《体育画报》上的图片来推断足球竞赛的规则一样——你所看到的只是某个瞬间的快照，得不到任何攻防信息。 演化和生态学的理论框架为癌症个性化医疗提供了一种新措施。演化–生态指数不是去寻觅像特定基因突变这样的生物标记物，而是依据肿瘤的演化和生态特征对肿瘤中止分类，并最终治疗它们。梅利说：“应用演化和生态指数，我们是要经过监测肿瘤细胞的动态变更、所接纳到的刺激和接受的选择压力，来了解癌症的游戏规则。”演化–生态指数的目的，是经过丈量肿瘤关键的演化和生态参数，更精确地预测肿瘤的演化。 演化指数由两部分组成：肿瘤的遗传多样性和肿瘤内部遗传变更的速度。生态指数也由两部分组成：资源（如血液供给）和危害（如免疫系统的攻击）。综合起来，这些要素有助于我们预测肿瘤可能如何演化，以及肿瘤会对不同类型的治疗做出怎样的反响（后者尤为关键）。 生态指数和演化指数的框架，能够辅佐我们辨认具有不同演化动态特征的肿瘤。经过监测这些生态和演化动态，我们希望能够依据肿瘤的特定的动态特征来设计和调整我们的治疗计划，而不是单纯地依据肿瘤在某一时辰的静态特征，好比某个单一时间点肿瘤细胞的遗传基因特征来决议我们的治疗。并非一切的肿瘤都一样，演化–生态指数的目的就是肯定对肿瘤动力学的塑造过程最重要的演化和生态参数，然后应用这些学问来让肿瘤演化的过程朝着我们希望的方向行进——而不只仅是听任肿瘤演化的展开。 我们看到，癌症是一个复杂且顺应才干很强的敌人。它是一个细胞种群，会随着我们对它的干预而发作演化。因而，假如想要控制癌症，我们可能需求采取愈加明智、更具战略性的治疗计划。大多数传统癌症疗法采用“机枪扫射”的措施，对肿瘤极具破坏力，留下一片狼藉。但基于演化的疗法，如顺应性疗法，则采取塑造细胞的顺应度地形的战略来改动肿瘤的演化轨迹。我们能够采取许多潜在的战略，经过塑造癌细胞的演化方式来控制癌细胞的数量：减慢它们演化的速度，重新调整它们的演化方向，只肃清最有可能成为问题的细胞。 顺应度地形的比方能够辅佐演化生物学家来思索种群的演化。山顶代表顺应度最高点，山谷代表顺应度的低点。随着种群的演化，它们爬过顺应度地形里的小山坡（图6.2），在突变发作的过程中，抵达更高的顺应度山巅。控制癌症的措施之一就是去改动这种顺应度地形——改动其中的山峰和低谷，使癌细胞朝着我们想要的方向演化。例如，将它们困在某个部分的山峰上，这样它们相对来讲就不会构成太大危害。假如我们能塑造这种顺应度地形，我们就能够塑造癌细胞的演化。我们能够降低它们对癌症治疗的抗性，降低它们的攻击性，我们也能够让它们留在原地，不去侵袭和转移。我们以至还能够让它们走进死胡同，或者用顺应度地形的言语来描画——把它们送上部分的山巅，这样它们就不会再进一步演化从而要挟到我们的生存和健康了（好比把它们送到一座小山上，这样它们就到不了最高的山顶了）。我们只需求弄分明应该如何对顺应度地形加以恰当的改造，以把癌症引导到我们想要它们去的中央，或者至少能够避免它演化到顺应度的最高峰，杀死我们。
图6.2 癌症之所以能够在体内不时演化，缘由之一是具有癌症特性的细胞具有更高的顺应度，在这里由顺应度地形上的最高点来表示。顺应度地形是描画种群演化轨迹的一种措施。当细胞在体内变异时，它们发作了基因突变——其中一些突变会让它们移动到顺应度地形上更高的点。顺应度更高的细胞更有可能留下后代，于是这些细胞群在顺应度地形上的位置更接近癌性的高峰（上图）。预防癌症的一个措施就是塑造细胞在顺应度地形中的演化轨迹，以至经过好比改动体内环境来改动顺应度地形自身（下图）。好比，有可能将癌细胞围困在某个“局域山峰”上，将细胞顺应度从基本上限制在某个部分的最大值，而避免它们演化到整体最大值——地形上的最高点。经过支配顺应度地形来塑造癌症演化轨迹，是受演化理论启示来控制癌症的战略之一 在本章的前面，我谈到了顺应性疗法所取得的初步胜利和应用前景，这种疗法会依据肿瘤的生长状态调整治疗的强度。那么，还有什么其他战略能够用来控制癌症？我们能否应用演化生物学和生态学的原理来制定新的战略控制住癌症，而非妄图彻底根除它们？ 让它慢下来 控制癌症最简单的战略是减缓癌细胞演化的速度，使它们要花更长的时间才干穿越顺应度地形。例如，假如我们能把速度降低一半，那么细胞从生长到最终癌变的时间就会变成原来的两倍。由于从第一批基因突变的发作到癌症被发现通常需求几十年的时间，那么将这个时间翻倍就能够极大地降低癌症的发病率。 我们怎样样才干放慢癌细胞的演化呢？降低突变率是一个措施，由于它降低了细胞种群的多样性。这种措施很有前景，一项研讨发现，每天服用很少量（跟一片低剂阿司匹林差未几）的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）有助于将突变率降低一个数量级，另有多项研讨表明，NSAIDs能够减缓食管癌和许多其他癌症的停顿。（这可能是由于NSAIDs能够直接降低突变率，或者也可能是由于我们天生的癌症抑止系统在炎症水平低的状态下能够更有效地发挥功用。）减缓癌症演化的另一个措施是放慢繁衍速度——或者关于细胞来讲，是放慢细胞团结的速度。大多数癌症治疗药物的研发，都力图最大限度地杀死癌细胞，而不是最大限度地减少细胞团结。这可能招致药物选择测试中遗漏了很多潜在的抗癌药物，由于这些测试的评价规范都是药物杀死癌细胞的效果，而不是它们控制癌细胞团结速率的效果。有一些已有的药物能够减缓细胞团结的速度，它们被称为细胞增殖生长抑止药物，由于它们能够坚持细胞处于静息状态。它们曾经被普遍用于乳腺癌的治疗，并取得了胜利。 其他减缓演化速度的措施包含降低肿瘤中癌细胞种群的范围，减少癌细胞之间顺应度的差别（由于生存和增殖方面的差别是演化的驱动力）。从更宏观的角度，我们能够尝试经过塑造癌细胞的生态环境，促使癌细胞朝着慢生命史战略的方向演化。让细胞慢下来的战略就是要让癌症成为我们在第二章中所提到的睡着的宁静室友。 用假药诈骗癌细胞 盖滕比受演化启示而提出的癌症控制战略，对避免癌细胞占领上风给出了很多聪明而有发明性的想法。细胞取得抗药性的成本是很高的——细胞必须拼命工作，耗费大量的能量才干维持对药物的抗性。基于这一认识，盖滕比以为，他能够让癌细胞付出成本却一无所获。对多种药物有抵御力的细胞通常都有将药物排出细胞外的外排泵，这些泵需求能量来维持运转。 盖滕比以为，这种对多种药物的耐药性机制实践上可能成为癌症的弱点，我们能够应用这一弱点，喂给细胞“假药”，换句话说，就是无毒或毒性极小的分子。这些假药能够激活癌细胞的外排泵，招致能量耗费，而这样的能量耗费实践上并没有带给它们比非抗性细胞更大的生存优势。盖滕比称这些药物为“替代药物”（ersatzdroges）——这个名字比“假药”叫起来更好听，但其实是一码事。（Ersatz在德语中就是“替代”的意义。）盖滕比和他的同事发现，运用“替代药物”能够减少培育皿中耐药细胞的细胞增殖，并降低小鼠模型中抗药性细胞系（与相似的非抗药性细胞系相比）的生长速度。这种战略让耐药细胞劳而无功——它们经过火子马达泵出了实践上并非药物的物质，结果使得留给细胞增殖的资源相应减少了。 回归基础 盖滕比在开发控制癌症的新战略方面很有一套。我们知道，癌症改动了我们身体内部的生态环境，使肿瘤微环境更偏酸性。这种酸性环境有助于细胞外基质的合成，这不只会破坏身体的内部环境，还会为癌症的侵袭和转移铺平道路，使癌细胞更容易脱离它们所处的已被破坏的环境。基于此，盖滕比决议做一个实验，来看看碳酸氢钠（小苏打）能否能够减少小鼠体内癌症的转移。 盖滕比和他的团队先给实验小鼠注射乳腺癌、前列腺癌或者黑色素瘤的癌细胞，然后让小鼠口服小苏打水。他们发现，小苏打会降低小鼠肿瘤微环境的酸度，并使得“肺、肠和横膈膜肿瘤转移的数量和大小显著降落”。固然原位肿瘤的大小没有遭到影响，但经过将肿瘤微环境中的酸度恢复到更接近pH（酸碱度）中性的状态，肿瘤转移显著减少，这招致接受盖滕比团队所谓“碳酸氢盐疗法”的小鼠的存活率进步了。降低环境酸度也可能会影响肿瘤内癌细胞的生命史演化——降低了高酸度给细胞带来的危害，也减少了癌细胞构成转移集群的可能，而这两点都可能使得细胞演化选择慢生命史战略。 喂养肿瘤 低氧环境是肿瘤微环境的关键特征。在氧气水平低的状况下，癌细胞更有可能发作侵袭和转移。资源缺乏的状态会选择出更容易迁移的癌细胞。研讨表明，将向肿瘤内部的资源输送恢复到正常水平，实践上会减少肿瘤细胞的转移。运用低剂量的血管生成抑止药物（有助于增加血液向肿瘤的活动）能够改善肿瘤对治疗的反响。我们在本章前面曾经看到，顺应性治疗能够使资源向肿瘤的活动愈加正常化，这可能是该疗法取得胜利的缘由之一。 使肿瘤的资源活动正常化可能会对该肿瘤内细胞的生命史选择压力产生影响。普通来说，稳定但低水平的资源供给会选择出采取较慢的生命史战略的个体。在资源供给正常化的肿瘤中，情形可能也是如此，选择会有利于增殖速度较慢且扩散倾向较低的癌细胞。 为肿瘤提供稳定资源供给的治疗战略听起来有悖常理——难道我们不应该极力让肿瘤受冻受饿吗？问题在于，使肿瘤细胞受饿会使它们更有可能改动其基因表白状态而发作迁移，而且贫乏的资源带来的选择压力会更有利于那些有可能迁移的癌细胞。为肿瘤提供（稳定而低水平的）给养可能会使得肿瘤在它原来的位置继续生长，但普通来讲，这比鼓舞它发作侵袭和转移要好得多。这和温斯顿·丘吉尔关于民主的论述很相似：它是最糟糕的政府方式，但它比其他任何已被尝试过的政府方式都要好。为肿瘤提供给养这个战略看起来很差劲，由于它允许癌细胞获取资源，使它们在原有位置上继续增殖、生长，但这可能比促使癌细胞转移的计划要好得多。 应用协作理论控制癌症 另一种控制癌症的措施，是为我们身体有效检测和应对细胞作弊的才干提供支持。我们的身体会经过检测细胞作弊，并在作弊细胞演化成癌症之前遏止其作弊行为，来维护我们不得癌症。假如我们能进步身体检测细胞作弊的才干，或者在该功用遭到破坏（例如被癌症抑止系统当中的基因突变破坏）后恢复这些功用，我们也答应以更有效地预防和治疗癌症。 我们身体曾经部署了多级作弊检测系统，它能够检测细胞作弊，并避免这些细胞作弊者引发癌症或促使癌症停顿。但是不幸的是，我们身体的作弊检测系统并非万无一失。癌症不时接受着选择压力，要诈骗我们的细胞作弊检测系统，使系统出错。当肿瘤长大到能够被诊断出来的时分，它曾经演化出了全方位逃避和绑架细胞作弊检测系统的才干。许多癌症都携带TP53基因突变，TP53是细胞内部作弊检测系统的信息处置中心。癌细胞周围邻居细胞的检测系统也遭到破坏，通常癌细胞会产生某些细胞因子，诱使邻居细胞容忍细胞增殖和迁移，并把它当成“正常”细胞行为。当然，癌症逃避免疫系统监管的才干也会不时演化。就像被猎杀的种群不时演化，奔驰和规避捕食者的才干也会越来越强一样，癌细胞经过演化，得以在免疫系统的眼皮底下横行肆虐而不被察觉。 当癌症破坏了我们的细胞作弊检测系统，我们该怎样控制癌症呢？ 措施之一可能是重新启动细胞的自我控制程序，让我们内在的癌症抑止系统恢复正常工作。我们的每个细胞都具有一套复杂的基因网络，让它监测自己的行为，假如发现出错，就调整其基因表白和行为。例如，盘绕TP53的基因网络会中止细胞周期进程，启动DNA修复，假如必要的话，还会诱导细胞自杀。在癌细胞里，当 TP53发作突变或被删除的状况下，细胞常常会失去其内在的作弊检测系统。重新启动细胞自我控制的一些潜在战略包含恢复细胞丧失的TP53功用，或仅仅是促进DNA修复等细胞行为。许多癌症疗法旨在试图重新激活那些本不该存活却存活下来的细胞内的凋亡途径，但这些疗法很难长期有效，由于它们会疾速选择出具有抗药性的癌细胞。 我们在前面提到过的亨茨曼癌症研讨所的癌症生物学家莉萨·阿贝格伦和乔舒亚·席夫曼，往常正在应用大象的 TP53基因来研发新的癌症治疗措施。他们的研讨结果曾经表明，大象的TP53能够让人的骨肉瘤细胞恢复正常的p53功用和诱导细胞凋亡的才干，目前他们正在中止小鼠动物实验，测试大象的 TP53能否在小鼠体内诱导肿瘤细胞的凋亡。 关于细胞如何经过遗传基因网络（像盘绕TP53的基因网络那样）处置和整合信息，我们才刚刚有所了解。随着我们对细胞如何应用信息来辅佐我们免于患癌有更多了解，我们也答应以应用这一点来更有效地预防癌症。我们还能够借助身体（以及大象等对癌症有抵御力的生物的身体）的集体聪慧，寻觅在临床上更好地控制癌症的灵感。这些措施提示我们，应该整合多种来源的信息，用以监测癌症，并研发能够最有效天时用这些信息的临床决策伎俩和措施。 我们在前面曾经看到，多细胞生物身体的演化，使得细胞要实施作弊且不受惩罚变得很难，我们的身体有一套完好的癌症抑止系统，帮我们监测并控制细胞的作弊行为。例如，TP53只允许正常的细胞团结，BRCA能够辅佐修复可能招致细胞作弊的受损的DNA。这些癌症抑止机制固然不能完整消弭细胞的作弊行为，但它们能够很大水平上控制这种诈骗行为，好让多细胞生物体健康短命。换句话说，多细胞生命展开出癌症抑止机制，包含 TP53等癌症抑止基因、DNA修复系统，乃至能够中止非癌性克隆扩张来避免癌细胞的生长，这些都在很大水平上处置了细胞作弊的问题。 对我们的身体，以及生命之树上的其他生物如何抑止癌症有更深化的了解，能够为找到新的控制癌症和延短命命的处置计划提供方向。我们可能会发现某些新的癌症抑止系统——好比当细胞变异太严重时，扁盘动物可能会呈现的将细胞排出体外的现象，或者经过研讨像大象这样的大型动物，来找到如何运用 TP53等我们已知的癌症抑止系统来抑止癌症的措施。我们还能够采用演化的视角更好天文解某些癌症抑止方式所随同的代价，例如，癌症抑止基因BRCA的突变与更高的乳腺癌发病率相关，同时也与更高的生育才干相关。 另一种强化人体的作弊细胞检测系统的措施是，鼓舞细胞对其邻居细胞中止监视，使“邻里”层面的监测系统回到正轨。癌细胞常常会经过产生伤口愈合因子来“绑架”周围的正常细胞。基本上，这些信号就是在通知一切周围的细胞要容忍癌细胞的所作所为，包含过度的增殖和细胞迁移（也就是说，癌细胞诱使邻居细胞进步对作弊行为的检测阈值）。伤口愈合信号使得癌细胞能够胡作非为而不受邻居细胞的监视和制衡。这可能是减少炎症有助于降低癌症风险的缘由之一。（减少炎症也减少了可直接招致DNA突变和缺失的活性氧的产生。）减少炎症可能还有助于清算细胞信号环境，并允许正常细胞正确检测到其左近存在的问题细胞的相似癌症的行为。假如没有炎症所带来的“噪声”，我们的免疫细胞可能更容易专注于它们担任监测的“信号”（即癌细胞）。 我们也能够经过重新调动免疫系统来控制癌症。我们曾经看到，癌细胞会演化出许多战略来逃避免疫系统的监测。但是，我们能够重新锻炼免疫系统来应对癌症，以至能够阻止癌细胞躲避免疫系统。这些都是癌症免疫治疗的目的。有时，癌细胞会直接经过改动位于细胞名义的蛋白质来躲避免疫细胞，让它们在免疫细胞眼中像是正常细胞；有时它们会绑架免疫细胞，通知免疫细胞它们一切正常，所以别来找省事。癌细胞也能够直接干扰免疫细胞的作弊检测系统。 通常，我们的免疫系统经过一个监视和制衡系统来发挥作用，因而能够对外来要挟（如癌细胞和致病微生物）做出反响，当要挟消弭后，它们又能够放下紧绷的神经，恢复正常。我们的免疫系统之所以能够做到这些，其中一部分是经过免疫检查点——假如它们收到信息说曾经没有要挟了，就会叫停免疫反响。实质上，免疫检查点会检测环境中能否存在诈骗者，没有便会通知免疫系统应该偃旗息鼓了。这种缓和免疫反响的功用对我们的健康来讲至关重要——假如它出了问题，我们的身体就会呈现过度炎症反响，或患上自身免疫疾病。但它也会成为一个弱点：癌细胞能够在演化中产生触发这些免疫检查点的因子，从而叫停针对自己的免疫反响。 癌症免疫治疗中一些最有希望的措施，是干扰癌细胞削弱免疫反响的才干。免疫检查点封锁疗法能够阻断癌细胞产生的能够中止免疫反响的分子。经过恢复免疫系统检测细胞作弊者的才干，免疫检查点封锁疗法能够治疗一些以前难以治疗的癌症，包含黑色素瘤和肺癌，并在某些患者身上取得了胜利。 固然早期遇到了一些波折，目前来看，免疫疗法依旧是最有希望的癌症治疗前沿范畴之一。但是，癌细胞依旧能够演化出对免疫疗法的抵御力，就像它们能够演化出针对传统疗法的抗药性一样。这意味着从演化的角度中止治疗关于免疫疗法的效果也很重要。 中缀癌细胞之间的协作 我们在上一章中看到，癌细胞不只演化出了违犯多细胞协作基石的诈骗行为，而且它们能够相互协作，以便更好地盘剥它们的宿主。固然这令人不安，但它同时也暗示了控制癌症的另一条潜在途径。我们或答应以破坏癌细胞之间的协作。例如，干扰循环系统当中癌细胞簇里癌细胞之间的黏附，有可能会降低癌症转移的概率（由于我们曾经发现癌细胞簇与单个细胞相比，更容易发作转移）。破坏癌细胞之间的协作信号，是癌症控制的另一种潜在战略。 我们的身体很可能演化出了抑止行为不端的细胞之间的协作的才干，它们之间本就不应该协作。也能够这样想：演化曾经塑造了我们的癌症抑止系统，阻止癌细胞之间的相互协作。这为癌症治疗提出了一个重要方向。我们也答应以经过中缀癌细胞之间的协作来阻止癌症演化到晚期癌症转移的阶段。我们能否中缀癌细胞群落之间的协作与谐和，以更好地治疗转移性癌症呢？ 我与冈瑟·詹森（Gunther Jansen）交流了这些想法和问题，他是一名传染病研讨人员，和安德鲁·里德一样，对如何能够最大限度地控制传染病提出了许多传统的假定。我们对将控制传染病的战略应用到控制癌症上的想法都很感兴味，特别是怎样找到某种措施来破坏作弊癌细胞之间的交流与协作。 群体感应淬灭分子是用于控制传染病的生物工具，这些分子能够阻断细菌之间用于交流与协作的分子。它们能够胜利减小细菌种群的范围，并避免细菌构成某些招致耐药性的结构，如生物膜。往常临床上曾经有针对癌细胞传播分子（如生长因子、血管生成因子和免疫抑止因子）的药物。但是药物研发人员选择这些药物的规范通常是它们杀死癌细胞的才干。或许我们应该寻觅并运用某些破坏癌细胞之间的协作和交流的药物，即便它们不会直接肃清癌细胞。 我们还应该思索研发能够干扰癌细胞相互汇集的药物。例如，假如我们能够使血液循环当中的癌细胞更难相互粘在一同，可能就会减少转移的发作。我们在上一章中也提到，循环系统中的肿瘤细胞所组成的群落更有可能胜利转移。这些循环中的肿瘤细胞群落应用被称为斑珠蛋白的黏合分子汇集在一同。斑珠蛋白水平较高的患者，其预后通常更差，这表明斑珠蛋白可能是癌症治疗干预的潜在目的。假如我们能干扰肿瘤细胞，使得它们在血液循环中更难粘在一同，我们也答应以降低癌症转移的概率。 除了相互协作之外，癌细胞还能够绑架并应用我们的正常细胞之间相互协作的天性。癌细胞会向正常细胞发送信号，请求获取更多的资源、维护和其他益处。我们体内的正常细胞十分乐意协作，由于这原本就是多细胞生物体内细胞要做的事情。作为多细胞生物，演化的选择让我们的细胞相互协作，使我们成为功用正常的生物。协作的一部分就是愿意辅佐其他细胞，响应来自其他细胞的信号。癌细胞能够绑架这些协作信号系统，充沛应用多细胞生物体内细胞协作的天性。它们还能够绑架免疫反响，与支持细胞一道发明一个能够辅佐它们生存和增殖的环境。当癌细胞与体内的免疫和支持细胞协作，造福自己的时分，它们就发明了一个小生境，其中的癌细胞能够牺牲多细胞生物的身体健康来换取自己的猖獗生长。这就是为什么免疫治疗是演化指导癌症治疗战略的武器库中必不可少的工具。 随着我们对癌细胞协作（其如何演化而来，又如何体往常细胞之间的相互作用上）的了解不时深化，我们就能设计出某些干预措施，来破坏癌细胞的这种协作。干扰公共产品的制造即是破坏癌细胞协作的一个例子。我们曾经看到，在癌症侵袭和转移期间，癌细胞之间的协作可能尤为重要，由于构成新病灶的新环境中充溢了应战。假如我们能破坏癌细胞之间辅佐它们侵袭和转移到新组织并生存和健壮长大的协作互动，我们或许就能大大减轻癌症给病人带来的担负。同样，假如我们能弄分明让癌细胞学会协作的演化机制，我们就会具有更多的措施来塑造癌细胞的演化轨迹，这样它们就不会演化出协作行为，并让我们为此付出代价。 经过控制而治愈 未来癌症能够被治愈吗？对这个问题的回答，取决于我们如何定义“治愈”。治愈能否意味着彻底消灭病人肿瘤中的一切癌细胞及其后代细胞？还是说，只需能够控制肿瘤不生长、不转移、不要挟患者的生命，就意味着癌症曾经被治愈了？ 我们曾经看到，癌症是人体细胞之间所发作的演化的结果。演化通知我们，失控正是癌症的天性之一。这就是癌症的实质：不遵照多细胞协作的正常规则、不受控制的细胞行为。癌症是我们体内细胞层面演化的结果，这样的演化有利于不守天职的细胞。在正常状况下，我们的身体不时在监测并抑止在多细胞协作中作弊的细胞。但是，在癌症中，特别是在晚期癌症中，细胞层面的演化完整处于失控状态。 我们也知道，癌症会继续演化，以至在我们治疗它的时分尤为如此。因而，关于晚期癌症，要经过彻底肃清癌细胞来治愈是极端艰难的，由于不论我们用什么治疗措施，癌症仍会随之演化。不外，还有另一种可能性——我们能够尝试经过控制癌症来抵达治愈癌症的目的。正是由于癌症能够随着我们的治疗而演化，我们才有希望经过控制而治愈癌症。 癌症在不时演化，但我们有才干预测其演化，并从战略上来规划我们的应对措施。我们能够诱骗它，让它走进死胡同，因其弱点而送命，并把癌症变成我们能够与之共存的东西。假如我们能够调整治疗措施，让癌症的演化选择攻击性较低的癌细胞，支持正常细胞，避免肿瘤变得太大——就像顺应性治疗一样，我们或许就能够控制住癌症，把它牢牢攥在手心里。 关于用传统的治疗措施不大可能治愈（即癌症得到完整缓解且复发率极低）的癌症，我们的目的应该是控制住它。假如我们在思索癌症治疗时继续秉持传统的你死我活的战争观念，那么中止治疗看起来就像是“放弃抵御”或“输掉战役”。已故的演化生物学家史蒂芬·杰伊·古尔德（Stephen Jay Gould）在一篇关于他个人与癌症抗争的文章中说：“我更倾向于那种更军事化的观念，把死亡当成我们的终极敌人——而且，关于面对死亡怒不可遏的人，我没有什么可指责的。”但是，战争结果并不一定只关乎你的武器配备和攻击性，你也能够预测敌人的下一步行动，在谋略上碾压他们。 接受癌症是我们的一部分，并把它作为一个不可捉摸、不时顺应的对手，做好与其中止长期的战略互动的准备——假如能够做到这些，我们会获益良多。面对事实，接受一个与癌症共存的不肯定的未来，而不是死抱着虚假的希望，以为有一天我们会找到一种神奇的武器，把癌症从这个世界上消灭殆尽——要做到这些，需求很大的勇气。 癌症范畴的许多研讨人员正在努力肯定一些关键参数（例如演化–生态指数），我们在运用诸如顺应性疗法等措施来中止治疗、制定战略决策时，会用到这些参数。肯定这些参数，能够辅佐我们做出明智的决议，肯定什么时分应该中止积极的治疗和根除，什么时分应该中止管控和遏制。这种思想转变，把癌症看作一种慢性、可控的疾病，为癌症的治疗和预防拓展了新的道路。 那么，当我们的身体控制不住癌症时，我们该怎样办呢？归根结底，这个问题的正确答案将取决于患者所患癌症的类型、停顿阶段，以及患者想要怎样渡过之后的人生。假如患者的癌症治愈的可能性很高，和/或尚处于癌症早期，那么采取以治愈为目的的积极治疗措施，很可能就是正确的选择。 这让我们回想起我在本书开端所提到的雅典娜和阿瑞斯所采取的不同战略。雅典娜是聪慧和战争的女神。阿瑞斯只是战争之神，活着就是为自己而侵略，在战乱中崛起。而另一方面，雅典娜运用她的聪慧和战略推理来控制她的敌人，同时又能够避免代价昂扬的战役。我们要控制敌人，而不是带来死亡和破坏，构成庞大的损失。规范的高剂量化疗就是阿瑞斯的战争作风，而顺应性疗法和我们在本章中谈到的一些其他战略则是雅典娜的战争作风。 癌症会影响到我们每一个人，它是全球第二大死因。它影响了我们的家庭、我们的社区、我们的世界和我们的世界观。它的权力范围远不止于此：它超越了现代人类，能够不时追溯到多细胞生命的来源和整个生命之树。从更普遍的演化视角看待癌症，我们就会看到，在与癌症的斗争中我们并不孤独——从多细胞生命呈现伊始，生命就不时在与癌症斗争。我们看到，演化既是我们患上癌症的缘由，同时也给予了我们控制癌症的希望。 假如能够了解并认识到我们与癌症的演化历史，我们就能够为人类健康和福祉塑造一个更美好的未来。自多细胞生命呈现伊始，癌症就不时是生命的一部分，每一步的演化都与我们的演化相伴而行。从一开端，我们就和这个吃白食占低价的室友住在了一同。不外，固然有这么一个不受欢送的同伴，我们的演化依然取得了胜利。 演化的力气是强大的，它塑造了我们这个星球上的生命多样性，也塑造了我们体内癌细胞的多样性和韧性。我们减轻癌症担负最有希望的途径，就是将这种力气控制在自己手中——沿着某种轨迹来塑造肿瘤的演化，避免肿瘤细胞演化成我们无法控制的东西，将我们杀死。一方面，癌症演化是我们身体中所发作的失控的演化，而另一方面，或许我们还未认识到，我们也答应以控制癌症演化轨迹——经过丈量肿瘤的动态变更，制定治疗计划，将肿瘤演化引导到我们所希望的方向上去。 以演化生物学、生态学和协作理论为基础，能够开发出一些治疗措施。演化–生态指数能够量化肿瘤的演化和生态动态变更，辅佐我们预测肿瘤对治疗的反响，它们能够辅佐我们分辨有可能经过高剂量疗法根除的癌症，和采用顺应性治疗等措施治疗效果更好的癌症。与其与癌症展开肉搏战，我们还能够发起一场情报战——应用来自各个方面的信息，做出明智的决策，控制癌症，并把癌症塑构成能够与我们共存的同伴。 癌症是我们过往的一部分，简直肯定也会是我们未来的一部分。但是，癌症的未来会怎样，这取决于我们。它可能仍旧是我们难以打败的敌人，但我们也有可能改动它。我们有机遇运用人类集体的聪慧更好地控制癌症，让我们活得更久、更健康。要想掌握住这个机遇，需求跨学科协作、有效沟通和向着共同目的——找到更好的措施来控制癌症、造福人类——努力的紧迫感。癌症突破了一切的学科界线，它侵入了我们生活的方方面面，触及我们定居的每一个角落。因而，要了解其实质并找到治疗它的伎俩，我们需求一种彻底跨学科和通力协作的措施。 或许我们并不能消灭癌症，但是我们能够发明一个世界，在这个世界中，我们将癌症的治疗重新定义为对癌症的长期控制，并尽可能地把眼光放在维护病人的生命和进步病人的生活质量上。这种未来就在我们能够抵达的前方。 致谢 这本书的完成，要归功于深夜餐桌旁许多次的交谈，归功于在光线昏暗的会议室里的午餐，归功于公开室里的茶歇，归功于阳台上的小型聚会，归功于学术会议上倾听优秀的同事所带来的精彩讲演时在讲演厅后面的“乱涂乱画”。我十分感激我的多名协作者、同事和朋友，数十年来，他们与我分享他们的学问和想法，这些都为这本书打下了基础。在这里对他们每个人逐一表示感激是不可能的——我们之间中止了数百次的交谈，这些交谈对本书中的思索和观念产生了影响，我对跟我分享思想和观念的每一位都心胸感激。假如你看到这里，就会知道我说的是谁。谢谢你们，并请你们接受我的负疚，请原谅我无法在此逐一列出你们的姓名。 我要特别感激拨冗阅读本书草稿并给我反响意见的同事、朋友和学生：杰茜卡·艾尔斯、戴维·巴斯、李·克朗克、保利娜·戴维斯、马克·弗林、里克·格罗斯贝格、迈克尔·黑希特、施特夫·卡普塞塔基、约瑟夫·马莫拉、普拉纳夫·梅农、阿尼娅·普卢滕斯基、帕梅拉·温弗里以及卡洛·梅利在2018年春季癌症演化培训班上的一切学生。十分感激安德鲁·里德，他不只阅读了手稿，还提供了十分详尽且深思熟虑的可贵评论。也感激扎卡里·谢弗、鲍勃·盖滕比和埃米·博迪，以及其他许多在本书撰写过程中与我交流意见的同事，他们回答了我的许多问题，并提供了很多有用的倡议。 感激普林斯顿大学出版社的团队，特别是我的编辑艾利森·卡莱特，她既给了我鼓舞，同时又提供了诚实的反响意见，在这两者之间取得了圆满的均衡。我还要感激我的科学编辑简·胡，在本书写作最艰难的阶段，她提供了关键的评论、编辑倡议，给了我很多支持。我还要感激阿曼达·穆恩，她作为编辑的敏锐眼光极大地改善了手稿的最终版本。感激两位匿名审稿人以及一位不那么匿名的审稿人詹姆斯·德格雷戈里对手稿所做的深思熟虑且细致的评论。另外，还要感激我认真担任的研讨助手妮科尔·赫德森，她不辞辛劳地编辑了尾注、肯定了最终格式，并拿到了本书中所运用的几幅图片的运用答应。十分感激我实验室的管理员克里斯蒂娜·巴丘在本书写作的整个过程（从最初的调查研讨到最终的格式编辑）中所给予的辅佐，特别是在我把肉体投入到该书写作的时分她对实验室的仔细管理。克里斯蒂娜，谢谢你的贡献、支持，特别要谢谢你大方大方的肉体。我也很侥幸，才气横溢的亚历克斯·卡根为本书创作了插图。谢谢你，亚历克斯，谢谢你对细节的关注，你的耐烦，以及对我百般挑剔（的确如此）的宽容。 假如没有我在写作过程中所身处的许多大学、研讨所和其他机构的支持，我也无法完成这本书。在柏林高等研讨院癌症演化研讨组渡过的一年美好时光，孕育了写作这本书的想法。我要感激该研讨小组的同事，2013—2014年度跟我同事的一切同事，他们为我提供了一个真正不相上下的智识环境，特别是已故的保罗·罗伯逊。保罗，感激早餐时与你的一切精彩讨论，其中许多想法融入了本书之中。你既是我敬爱的朋友，也是最可贵的同事。我也十分感激国际演化、生态和癌症协会的成员们，你们为本书中许多想法的构成提供了一个绝佳的环境。另外，我还要感激贝尔德纳和火龙沟两家咖啡馆的效劳员，在一轮轮创作草稿和修订版本的过程中，是他们让我取得了足够的咖啡因，坚持苏醒。 本书的大部分内容是我在亚利桑那州立大学心理学系担任助理教授期间完成的。我要感激我所在院系以及整个亚利桑那州立大学的同事们对我撰写本书的支持。特别要感激我的前任系主任基思·茨尔尼奇和现任系主任史蒂夫·纽伯格对我写作本书，以及对我的跨学科研讨计划的支持。也感激亚利桑那州立大学的校长迈克尔·克罗的支持，感激他为我们发明了一个学科交叉的环境，使我从中收获颇丰。 我也万分侥幸，在我终身的数十年中，有许多教员和导师对我悉心教导，并对我的交叉学科学术道路提出倡议。感激我在威洛布鲁克高中的教员们，特别是威尔·尼丰（向我展示了言语的乐趣）、维基·爱德华兹（她第一个教我如何写作）、乔伊·乔伊斯（向我展示了经济学在一切事物中有多重要）、约翰·莫斯塔奇（他激起了我学术探求的热情，也激起了我放荡不羁的肉体）和埃德·拉达茨（向我展示了学术研讨如何能够并且应该应用于处置实践问题）。谢谢我在里德学院求学期间的教授们，特别是我的导师艾伦·诺伊林格（她教给我不故步自封的重要性）和诺埃尔·内图希尔（在我与指定的重生导师的糟糕会面之后，他发现我在大厅里徘徊发呆，并大方“收留”了我）。我也很侥幸，在宾夕法尼亚大学的研讨生院遇到了许多失职尽责的教授，包含我的导师罗布·库兹班、已故的约翰·萨比尼（他们给了我很多指导）和沙龙·汤普森–席尔（给予我指导和友谊，并在我最需求的时分给予了我莫大的鼓舞）。我还要感激我做博士后的亚利桑那大学生态与演化生物学系的教授们，特别是里克·米乔德和奥萝拉·内德尔库教授。十分感激我的博士后导师（往常的朋友和同事）约翰·佩珀，他激起了我对演化和癌症的研讨兴味，激起了我的热情。还要感激在本书撰写过程中给予我支持的许多同事和朋友：马蒂·哈兹尔顿（一如既往地鼓舞我）、妮科尔·赫斯（在各种大大小小的事情上给予我坚决的支持）、莎拉·希尔（总是愿意倾听和分享最猖獗的想法）和芭芭拉·纳特森·霍罗威茨（无论我遇到什么干扰，都能够辅佐我放眼于整体状况，坚持专注）。 我也要感激我的同事梅尔·格里夫斯，在一次晚餐交谈中，他给了我所能取得的最好的倡议：“对接受谁的倡议，要坚持谨慎。”这或许是我一向遵照着的唯逐一条倡议。（在这次晚餐中，他还倡议我要再少吃一点儿盐。负疚，梅尔，这一点我做不到。） 我要永远感激在我写这本书的那几年里，保姆对我的孩子的照顾。特别要感激维罗妮卡·玛塔·福特和莉萨·莱萨德对我们的家庭倾注的关爱。我会不时感激我的父母斯泰利奥斯·阿克蒂皮斯和黑尔佳·菲茨·阿克蒂皮斯。爸爸，谢谢你在我小学时不时向我保障，只需我坚持到大学就会开端喜欢上学。妈妈，谢谢你教会我要从多个角度来审视这个世界，置信自己的智识，无所畏惧。我依旧每天都想念你，不时在心里装着你——或许由于我还在你子宫里的时分你传送给我的微嵌合细胞，我的胸部、大脑、甲状腺和免疫系统里也有你的存在。 最重要的感激要送给我的朋友、同事和丈夫卡洛·梅利。谢谢你，卡洛，感激你许多次的深夜对话，对书稿耐烦的校正，对我各种问题的疾速回复，以及最重要的，在我写作本书的许多个周末期间，对我们孩子的悉心照顾。还要感激我的孩子阿凡娜、蒙蒂和沃恩在我写作本书期间给予我的爱、支持和了解。在这本书的写作中，没有什么比与大家讨论各自的想法、写作的过程以及我寄予它的希望更有成就感的了。因而，谢谢，我敬爱的孩子们，感激你们在过去的7年里对这本书（曾经算是我们家的一部分，一个有点儿叛逆的聪明孩子）给予的关注和耐烦。 |
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