Cabozantinib抑止MET突变乳头状肾细胞癌

作者：佳学基因检测2022

靶向药基因检测导读：

乳头状肾细胞癌（qRCC）是肾细胞癌的一种组织学、遗传学和临床上不同的亚型。在占病例约70-80%的清细胞肾细胞癌（ccRCC）中，乳头状肾细胞癌占一切肾癌的10-20%。组织学上，乳头状肾细胞癌的特性是以乳头状生长为主，具有管状区域和纤维血管中心。从遗传学上讲，乳头状肾细胞癌的特性是7号染色体三体或四体的发作率很高，MET受体及其配体肝细胞生长因子（HGF）的基因存在于此。MET激酶结构域的激活突变见于大多数遗传性乳头状肾细胞癌病例，以及5-13%的分发性乳头状肾细胞癌患者。在乳头状肾细胞癌的大分子研讨中察看到MET基因表白升高，并与不良临床特征相关，表明MET在乳头状肾细胞癌中起关键作用。

固然乳头状肾细胞癌总体预后优于ccRCC，但目前可用的治疗措施仅为晚期乳头状肾细胞癌患者提供了适度的益处。近年来，随着FDA批准的靶向疗法（包含mTOR抑止剂和VEGF酪氨酸激酶抑止剂及其亲属）的展开，ccRCC的治疗发作了庞大变更。但是，很少有公开的临床实验特地评价这些化合物在乳头状肾细胞癌中的作用。来自多个RCC亚型患者的临床实验结果表明，mTOR抑止剂在ccRCC和乳头状肾细胞癌患者中的临床益处相似，而与ccRCC患者相比，乳头状肾细胞癌脱靶向VEGF通路的药物明显较差。

由于缺乏理想的临床前模型，有效治疗乳头状肾细胞癌的新疗法的开发遭到了障碍。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨之前开发了RCC的组织切片移植（TSG）模型，经过在免疫缺陷小鼠的肾包膜或皮肤下植入来自新颖肿瘤标本的精确切割的薄组织切片。在这里，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨描画了运用相同的措施树立乳头状肾细胞癌的患者来源异种移植（PDX）模型，该模型在其激酶结构域中携带MET的激活突变。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨对该模型（“TSG-RCC-030”）的组织学和遗传保真度和转移潜能中止了表征，并评价了卡波坦丁尼（FDA批准用于治疗甲状腺癌症的MET抑止剂）对肿瘤生长和转移的影响。最后，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨研讨了循环肿瘤DNA（ctDNA）能否能够作为肿瘤生长和治疗反响的生物标记物。

乳头状靶向药物基因检测临床研讨

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的研讨初次树立了由激酶结构域中激活MET突变驱动的乳头状肾细胞癌转移PDX模型。MET的组成性激活是由于激活突变以及DNA拷贝数增加招致的MET过度表白，这有助于包含乳头状肾细胞癌在内的许多癌症的发作。Schuller等人最近的一项研讨肯定了两种乳头状肾细胞癌 PDX模型，它们不携带MET突变，但包含MET拷贝数增加的区域，这些PDX模型不只为了解MET在乳头状肾细胞癌中的致癌作用，而且为开发具有失调MET信号的乳头状肾细胞癌的有效疗法提供了急需的代表性临床前模型。事实上，Schuller等人表明，选择性MET抑止剂AZD6094的治疗招致2个PDX模型中MET拷贝数增加的肿瘤衰退，支持AZD6093作为乳头状肾细胞癌有效治疗的临床开发。但是，在这些模型中，原发性肿瘤能否转移以及AZD6094能否抑止转移尚不分明。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的结果表明，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的PDX模型TSG-RCC-030能够冷冻保存和连续传代，并坚持组织学保真度和转移潜力。此外，MET抑止剂卡博扎替尼的治疗不只招致原发性肿瘤的显著衰退，还抑止了肺转移，有力地支持了在表白激活MET突变的乳头状肾细胞癌患者中测试这种FDA批准的药物。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的乳头状肾细胞癌 PDX模型的一个优点是肿瘤细胞从TSG转移到临床相关部位，如肺，这是泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨在以前的研讨中在ccRCC PDX中察看到的现象。这关于进步泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨对转移性肾细胞癌的生物学学问和开发有效治疗措施尤为重要，由于总的来说，大约有25-30%的肾细胞癌患者在诊断时患有转移性疾病例如，尚不分明原发肿瘤的转移细胞何时扩散到远处器官，以及原发肿瘤切除对转移细胞的增殖有何影响。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的PDX模型可能有助于处置这些问题。在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的PDX模型中，运用高度敏感的分子测定（如qPCR），能够肯定MET突变肿瘤细胞向肺部扩散的时间过程。此外，在细胞扩散到肺部后切除原发性肿瘤将使泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨能够研讨原发性瘤对转移瘤生长的影响。除了了解转移的时间过程外，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的模型还能够作为一个理想的平台，单独选择新的治疗剂或与现有疗法分离，以更好地管理转移性乳头状肾细胞癌的治疗。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的结果表明，卡博扎替尼在抑止携带MET激活突变的乳头状肾细胞癌方面十分有效，这表明卡博扎替尼在治疗该亚型RCC患者中的作用。不幸的是，固然MET在乳头状肾细胞癌中起着关键作用，但最近完成的临床实验检查了卡博扎替尼在RCC中的保险性和有效性，仅招募了具有明白细胞组织学的患者。在一项I期研讨中，Choueiri等人报道，在25名（28%）注销的转移性ccRCC32患者中，有7名患者察看到部分缓解。32中位无停顿生存期（PFS）为12.9个月，中位总生存期为15.0个月，同样的研讨人员察看到，卡博扎替尼的客观缓解率（ORR）为21%，中位PFS为7.4个月，而依维莫司的ORR为5%，PFS为3.8个月，依维莫思是晚期ccRCC的规范二线治疗措施，由于ccRCC中常见的VHL失活，MET和AXL上调。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨在PDX模型中测试了一种可溶性AXL抑止剂，它不会影响原发性肿瘤生长或转移到肺部（数据未显现），这表明由于AXL抑止，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的模型中对卡博扎替尼的反响不太可能。在未来的研讨中，测试血管内皮生长因子抑止剂（如舒尼替尼），以肯定对卡博扎替尼的反响能否完整依赖MET，这将是一项有趣的研讨。评价MET抑止剂对乳头状肾细胞癌疗效的临床实验往常开端呈现。例如，一项针对74名乳头状肾细胞癌患者的II期研讨显现，福替尼（一种MET和VEGF双重受体抑止剂）的应对率为13.5%，中位PFS为9.3个月。一项正在中止的II期研讨旨在评价tivantinib（一种选择性MET抑止剂，据报道具有脱靶效应）单独或与erotinib（一种EGFR抑止剂）分离用于乳头状肾细胞癌的疗效，2016年4月开端对多种MET激酶抑止剂（包含卡博扎替尼）在转移性乳头状肾细胞癌（PAPMET）中的II期疗效评价，估量2019年完成(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02761057?term=PAPMETandrank=1). 泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的研讨和其他研讨结果为评价卡博扎替尼作为单一药物或与其他药物分离治疗乳头状肾细胞癌提供了理论依据。刚刚报道了携带MET突变的患者对MET抑止剂的耐药性。在未来的研讨中，肯定在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的PDX模型中能否会随着时间察看到卡博扎替尼的耐药性，这将是很有意义的。假如是这样的话，TSG-RCC-030将有助于在卡博扎替尼呈现耐药性后测试其他疗法。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨研讨中一个有趣的发现是，携带MET突变的肿瘤DNA在小鼠血浆中可检测到，其水平与原发肿瘤的体积相关。固然近年来，ctDNA作为检测肿瘤存在、预测预后和评价治疗反响的生物标记物遭到了普遍关注，但很少有出版物描画在小鼠模型中检测ctDNA。Thierry等人证明，经过运用人类特异性KRAS或PSAT1引物并经过评价BRAF V600E突变的存在，并且人类ctDNA的浓度随着肿瘤的生长而显著增加。Gorges等人还经过以人类Alu序列为靶点的qPCR，显现了携带来自培育乳腺癌细胞的异种移植物的小鼠的ctDNA水平与肿瘤大小之间的相关性。有趣的是，乳腺癌症异种移植模型中的ctDNA水平在运用MEK抑止剂治疗后第3、5和8天持续降落，而在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的模型中，ctDNA水平显现在运用卡波佐丁尼治疗后第7天（监测的最早时间点）初次增加。在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨的模型中，这能够经过增加细胞死亡和增加ctDNA释放来解释。固然在治疗终了时察看到凋亡标记物caspase 3很少或没有表白（数据未显现），但假如能够取得肿瘤组织，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研讨估量在第7天和之前的治疗小鼠中会看到高水平的凋亡。在一名V600EBRAF突变的黑色素瘤患者中，在开端达巴非尼治疗3天后，TSG-RCC-030的特性提供了一个共同的机遇，能够更好天文解乳头状肾细胞癌的展开和停顿，加快乳头状肾细胞癌新疗法的开发。

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