述评｜《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》解读

倪 鑫 教授

【援用本文】倪 鑫，王生才，刘雨薇. 《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》解读[J]. 中国适用外科杂志,2022,42(6):625-628.

《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》解读

倪 鑫a，b，王生才a，刘雨薇a

中国适用外科杂志,2022,42(6):625-628

摘要

随着对儿童甲状腺癌研讨的不时深化，学界逐步认识到儿童甲状腺癌并非成人甲状腺癌的减少版，在分子、病理、分期及临床表示上儿童甲状腺癌都与成人存在较大差别。2021年国度卫生健康委发布《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》，为儿童甲状腺癌的诊治提供了重要的参考。该规范分离我国甲状腺癌患儿的实践特性，参考国内外重要研讨文献证据，对儿童甲状腺癌的诊治中止了系统论述。是我国第一部由国度卫生主管部门官方发布的有关儿童甲状腺癌诊治的重要指导性文件，关于我国儿童甲状腺癌临床诊疗具有重要指导意义。但由于发病率低，有关儿童甲状腺癌的高质量临床和基础研讨有限，很多问题仍处于探求阶段，关于成人研讨结果在儿童中的拓展应用，也需求更多的循证医学证据支撑才干写入儿童甲状腺癌管理的指导性文件予以引荐。

基金项目：北京市医院管理中心“登峰”计划专项经费资助（No.DFL20191201）；京津冀基础研讨协作专项经费资助（No.J200004）

作者单位：国度儿童医学中心 首都医科大学隶属北京儿童医院 a.耳鼻咽喉头颈外科 b.儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室，北京 100045

通讯作者：倪鑫，E-mail:nixin@bch.com.cn

2021年，国度卫生健康委发布了《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》（以下简称诊疗规范），这是继2015年美国甲状腺协会发表的《儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南》和2020年我国国度儿童医学中心发表的《中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识》之后，第一部由国度卫生主管部门官方发布的有关儿童甲状腺癌诊治的重要指导性文件。该诊疗规范分离我国甲状腺癌患儿的实践特性，参考国内外重要研讨文献证据，对儿童甲状腺癌的诊治中止了系统论述。本文分离最近儿童甲状腺癌研讨停顿，从临床角度对诊疗规范的要点中止解读。

1 诊疗规范的适用范围

大多数患儿在18岁前就已完成生长发育，本诊疗规范适用年龄范围为≤18岁，但思索到14岁儿童大多已进入青春期，其生理特性更相似于成人，为了更精确地反映生长发育所带来的生理变更对肿瘤行为的影响，故该诊疗规范重点适用于14岁以下儿童甲状腺癌，青少年期病人可综合参考本诊疗规范和成人指南中止处置。临床医生能够依据这些指导计划管理患儿，直到完成向成人的过渡。

2 术前诊断和评价

儿童甲状腺结节的恶性比例高，其恶性率为18%～26%［1-2］，提示儿童甲状腺结节即便偶尔被发现，也需求进一步明白诊断。关于术前诊断归类于良性或低风险的结节，仍有10%结节最终诊断为恶性结节［3］。因而，需求确保儿童甲状腺结节的纵向随访。

儿童甲状腺结节的术前诊断措施主要为甲状腺超声以及超声引导下的细针穿刺细胞学检查（FNA）。甲状腺超声是甲状腺结节诊断和术后随访的常用伎俩，是评价结节数量、大小、形态特征和有无淋巴结转移的首选影像检查。成人超声特征对恶性肿瘤风险的评判规范能否直接适用于儿童尚存争议。有研讨将用于成人的甲状腺结节超声恶性风险分层的评分系统［如美国甲状腺协会（ATA）超声风险分层和甲状腺影像讲演及数据系统（TI-RADS）及McGill甲状腺结节评分］在儿童人群中中止考证［4-6］，发现与成人相似的敏感度和特异度，但目前仍需求继续完善特地针对儿童的超声评分系统，以更好预测儿童甲状腺结节的恶性水平。

超声引导下FNA是术前诊断甲状腺结节性质及可疑淋巴结的常规则性检测措施。思索到误诊为恶性的结节数量很少，故倡议在一切病例术前中止FNA，以确保手术计划的精确性，避免范围缺乏或过度激进的手术治疗方式。但假如能够确保定期的监测，关于极低恶性风险的甲状腺结节，能够随诊察看。须特别指出的是，洋溢硬化型乳头状甲状腺癌在儿童人群中更常见，如患儿表示为一侧叶或整个腺体甲状腺非结节性洋溢性浸润，伴有普遍的微钙化，能够表示为洋溢性肿大，则高度提示该类型。

关于普遍部分侵犯及淋巴结转移患儿术前采用CT、增强MRI及声带评价等检查伎俩，能够对肿瘤压榨及侵犯状况中止精确评价，以便于术前做好相应的预案。思索到放射线裸露问题，儿童及青少年CT检查较成人更趋谨慎，加之多数患儿术后需求中止131I治疗，因而，该诊疗规范更引荐增强MRI作为普遍部分侵犯及淋巴结转移患儿术前影像学评价措施。思索到儿童甲状腺癌侵袭性更强，容易侵犯喉返神经，且术中解剖精密，神经损伤风险高，故该诊疗规范较2015年ATA发布的《儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南》增加对声带的术前评价，以更好反映肿瘤侵犯及神经维护状况。

儿童甲状腺癌中发现的遗传改动谱与成人有一定差别［7］。近年来，分子诊断在成人甲状腺癌中发挥了日益重要的作用，如BRAF基因突变关于甲状腺癌的诊断、风险度分层及预后评价都起到重要作用，但由于儿童甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）分子病理学特征呈更高的基因重排率以及更低的原癌基因点突变率，且其突变谱及突变频率均显著异于成人［8-9］。因而，分子诊断的有效性尚未在儿童病人中得到充沛考证，有待更多的基础研讨数据予以支撑。

3 治疗方式

由于儿童甲状腺癌病死率较低，对患有甲状腺癌的儿童和青少年中止评价的最关键步骤之一是对持续性或复发性疾病中止风险分层［10］，早期辨认高危病人是治疗战略的重要步骤。目前儿童甲状腺癌主要治疗方式包含手术、放射性碘治疗、激素抑止治疗和分子靶向治疗等。

3.1 初发甲状腺癌的治疗

3.1.1 手术治疗 绝大多数儿童甲状腺癌首选行全甲状腺切除术，主要依据是：儿童甲状腺癌多为双侧或多灶性病变，部分切除后复发风险更高；复发后二次手术发作并发症的风险更高；多数儿童甲状腺癌术后需碘治疗；术后可运用甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）作为疾病复发监测的敏感指标。但是，关于儿童和青少年人群中低风险甲状腺乳头状癌病人的手术切除范围，目前仍存在争议［11］。关于部分单侧较小的病变，局限于腺体内且无颈部淋巴结转移和远处转移者，诊疗规范倡议在确保术后定期随访的前提下，可中止腺叶加峡部切除，这一点有别于ATA指南引荐的甲状腺次全切除。主要基于以下思索：（1）儿童身体发育尚未完成，全甲状腺切除术后口服甲状腺激素能否能够完整替代甲状腺的一切功用尚不分明。（2）依据已有数据，此类病人行腺叶加峡部切除术后复发风险并未显著升高。（3）全甲状腺切除术后并发症发作率更高，并发症对患儿可能造长大期影响。但关于有放射线裸露史或家族史等高危要素的儿童，仍倡议行全甲状腺切除术。

儿童甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）通常表示为微小浸润型（占90%）而非普遍浸润型，因而，儿童FTC的侵袭性低于成人，且微小浸润型FTC 预后良好，关于该部分患儿可采用腺叶+峡部切除术［12］。

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）在儿科人群并不常见。预防性甲状腺切除术机遇基于与特定突变相关的风险而定（据RET基因突变位点评价）［13］。

在淋巴结处置方面，思索到术前淋巴结转移和远处转移与特异性生存率相关，故对存在明显腺体外侵犯，或存在中央区淋巴结转移的患儿，常规行中央区淋巴结打扫［14］。但预防性淋巴结打扫尚存在争议。基于儿童甲状腺癌较高的术后复发率，且复发后再手术难度显著进步，参考我国成人指南倡议及专家阅历，诊疗规范对无明显淋巴结转移证据患儿引荐常规行同侧预防性中央区淋巴结打扫。对侧中央区预防性打扫尚无分歧意见，可视病侧Ⅵ区转移状况、病侧甲状旁腺及喉返神经维护状况及术者阅历而定。在有颈侧区淋巴结转移证据时中止颈侧区淋巴结打扫，重点处置Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区，没有淋巴结转移证据的患儿，不引荐行预防性颈侧区打扫。

3.1.2 放射性碘治疗 儿童分化型甲状腺癌（DTC）术后131I治疗主要基于风险分层。131I治疗主要用于中高危患儿特别是手术不能切除的摄碘性部分残存病灶、转移淋巴结及远处转移病灶。值得留意的是，儿童甲状腺癌的ATA指南并不常规引荐以肃清剩余甲状腺为目的的131I治疗。131I治疗前评价是辅助决策131I治疗的重要步骤，能够明白病人的复发及死亡风险，权衡治疗利害，优化治疗决策，为131I个体化精准治疗提供依据。该诊疗规范引荐儿童131I治疗前评价亦可采用成人的内容和措施，主要包含基于围手术期的临床病理学资料中止的单时点静态评价初步明白TNM分期及风险分层，并分离能够反映术后疾病状态的动态评价体系，中止复发风险及预后实时动态评价及修正。

3.1.3 激素抑止治疗 甲状腺切除术后内分泌治疗（甲状腺激素替代及抑止治疗）应作为重要的长期治疗方式。促甲状腺激素（TSH）有促进高分化甲状腺癌增殖的作用，因而，在甲状腺切除术后，常规给予甲状腺素治疗可维持甲状腺激素功用及最大限度地抑止肿瘤生长，基于此TSH抑止治疗十分重要，特别是高危组DTC人群，但对髓样癌和未分化癌无效。儿童TSH抑止目的应依据儿童PTC风险等级制定，低、中及高风险患儿TSH目的分别为＞0.5～1.0 mU/L、0.1～0.5 mU/L和＜0.1 mU/L，如发现或狐疑疾病持续存在，可维持该目的，否则可在监测一段时间后将TSH恢复到正常低值。与成人相比，儿童TSH抑止存在特殊艰难：儿童每千克体重需更多剂量的甲状腺激素才干抵达完整抑止；外源性甲状腺激素需求量随着年龄和体重的增加而变更；医源性的亚临床甲状腺功用亢进会影响儿童生长、行为和学习才干。关于甲状腺激素长期替代治疗的保险性和潜在副反响的数据有限，需更多的研讨予以明白。

3.2 甲状腺癌复发后的治疗 对持续性或复发性疾病的治疗应个体化，并认真思索治疗潜在风险和获益。颈部病灶小或影像不能显现颈部病灶的病人可思索（重复）131I治疗，但也可在维持TSH抑止状况下中止密切察看。

3.2.1 手术治疗 关于术后复发的处置，目前并无分歧意见。大多数儿童残留或复发灶在颈部淋巴结，关于颈部持续或复发的甲状腺癌患儿，应优先评价能否可行手术。关于超声、CT或MRI可见并经FNA确认复发的直径＞1 cm的病灶，倡议行手术切除。再次手术难度和并发症发作率显著进步，应由阅历丰厚的手术团队中止。

有研讨发现，关于数量有限的颈部转移（1~2枚淋巴结），依据淋巴结位置和大小，可思索超声引导的经皮穿刺乙醇或射频消融治疗，治疗胜利率为70%～98%。但是该治疗措施在儿童中的应用尚待进一步探求［18-19］。

3.2.2 再次放射性碘治疗 对131I治疗之后仍持续存在的病变，依据临床及前次131I治疗疗效反响中止个体化评价后肯定能否需再次治疗。在131I治疗后的随访及复治决策中，针对131I治疗之后仍持续存在以至呈现停顿的病变，依据临床及初次131I治疗反响及可能的远期不良反响等要素中止个体化评价，综合判别患儿获益来肯定能否需再次中止131I治疗。关于抑止性Tg阳性但颈部超声及全身诊断性扫描（Dx-WBS）阴性的病人，可先思索颈胸部CT或MRI增强扫描以探查病灶。除非存在临床疾病停顿的证据（如Tg升高等）和前次131I有效的证据［如Tg或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）等血清学检查和（或）CT等影像学检查］，不引荐常规阅历性予131I治疗及将DxWBS用于探查病灶。关于大多数无病症及非停顿性131I难治性儿童DTC病人，可在TSH抑止治疗下中止随访。有高达1/3的严重肺转移儿童可能会展开为稳定、持续或中止性疾病，对重复131 I治疗无反响。

3.2.3 分子靶向治疗 关于非摄碘或碘难治性甲状腺癌，酪氨酸激酶抑止剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可能作为最终治疗选择。目前TKI治疗儿童甲状腺癌主要参考成人数据以及文献中的病例讲演和小宗病例研讨。凡德他尼和卡博替尼已取得美国食品药品监视管理局（FDA） 批准用于治疗甲状腺髓样癌，而乐伐替尼和索拉非尼（无论基因突变状态）、达拉非尼/曲美替尼（用于未分化癌和BRAF基因突变）和拉罗替尼（用于 NTRK融合型肿瘤）均已被批准用于分化型甲状腺癌。2022年3月，普拉替尼拓展顺应证获我国国度药品监视管理局批准，用于12岁以上晚期或转移性RET突变型MTC病人，以及12岁及以上碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌病人，使分子靶向治疗在儿童病人中迈出重要一步，未来需进一步完善12岁以下低龄甲状腺癌患儿的靶向治疗研讨。

4 随访

PTC儿童的总体复发率约为30%。有研讨发现超越一半的复发出往常治疗后7年内。20～40年的延迟复发也有报道，因而PTC儿童应终生随访。监测指标包含生化指标（Tg和TgAb）和影像学指标（超声和DxWBS）。

甲状腺激素抑止下的Tg水平作为儿童甲状腺癌的长期随访措施，该值的趋向是疾病活动性的最牢靠指标。刺激性Tg低至不可检测水平（TgAb阴性）提示其更接近疾病缓解及无病生存状态，相应可逐步降低随访强度及TSH的抑止水平；TgAb是针对Tg产生的抑止性自身免疫抗体，TgAb干扰Tg丈量，因而，在中止Tg评价时，应同时中止TgAb水平的检测，综合考量Tg和TgAb的变更趋向对判别疾病状态更有价值。

甲状腺癌患儿术后主要采用颈部超声中止随访，初次手术后6个月行颈部超声检查，尔后依据风险分层中止随访，低危者每12个月，中、高危者每6～12个月行颈部超声检查。5年后则依据病人复发风险中止个体化随访。

DxWBS可为再次131I治疗及剂量决策提供依据。对曾经接受过131I治疗的高危患儿可行DxWBS，并且至少随访12个月后再行DxWBS检查。但关于DxWBS阴性且无持续疾病存在的患儿，随访中不倡议常规采用DxWBS探查能否存在疾病复发。

5 预后及长期管理

大多数儿童甲状腺癌具有高度分化的组织学类型，对治疗反响良好，经过规范治疗其生存率不低于成人，总体30年生存率高达90%，PTC和FTC患儿的5年生存率高达98%。固然儿童甲状腺癌的预后良好，但治疗相关并发症对儿童生活质量具有长期影响，如喉返神经的损伤、甲状旁腺功用减退、手术后的瘢痕和放射性碘治疗对唾液腺、泪腺或性腺的影响等。因而，在治疗过程中不只应该关注生存获益，也同样需求关注生存质量，定期评价患儿心理健康，进步生存质量在儿童甲状腺癌诊治中显得尤为重要。

6 结语

总体而言，《儿童甲状腺癌诊疗规范（2021年版）》关于我国儿童甲状腺癌临床诊疗具有重要指导意义。但由于发病例数较少，有关儿童甲状腺癌的高质量临床和基础研讨有限，很多问题仍处于探求阶段，关于成人研讨结果在儿童中的拓展应用，也需求更多的循证医学证据支撑才干写入儿童甲状腺癌管理的指导性文件中并予以引荐。

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（2022-05-03收稿）

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