单调综合征相关干眼病（Sjgren’s syndrome-related dry eye disease，SS-DED）是一种慢性、中止性、炎症性的自身免疫性疾病，是指单调综合征（Sjgren’s syndrome，SS）侵犯泪腺时继发的干眼病（dry eye disease，DED），表示为眼干、畏光等不适病症。目前，SS-DED发病机制尚不明白，研讨发现多与免疫功用紊乱、遗传、环境及微生物感染等要素相关。SS-DED的治疗准绳是控制病情、缓解病症及减少并发症，治疗包含糖皮质激素、免疫抑止剂及生物制剂等。但SS-DED治疗较为棘手，通常需求眼科医师与风湿免疫科医师相互协作。 SS-DED发病机制尚未明白，可能与外分泌腺的上皮细胞凋亡及自身抗原裸露，自身反响性T细胞和B细胞异常激活，辅助T细胞失衡，人组织相容性抗原Ⅱ类分子在泪腺异位表白等相关，异常激活T细胞的攻击招致泪腺细胞的凋亡，可惹起泪液分泌的减少，最终招致泪液生成缺乏型干眼症。 SS是一种以泪腺和唾液腺受累为特征的自身免疫性疾病，可分为原发性和继发性，如兼并甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化或胆管炎，则被称为原发性单调综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）。若并发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等其他自身免疫系统疾病时称为继发性单调综合征（Secondary Sjogren syndrome，sSS）。其主要特征是免疫细胞浸润并破坏各外分泌腺体，当侵犯泪腺时表示为口眼干等不适的病症，则可称为单调综合征相关干眼病（Sjgren’s syndrome-related dry eye disease，SS-DED）。 我国pSS患者干眼病的发作率超越80%，SS-DED应该惹起眼科医师的注重。本文对SS-DED患者的发病机制、诊断、鉴别诊断、治疗的停顿中止综述。 一、发病机制 SS-DED发病机制尚未明白，可能与外分泌腺的上皮细胞凋亡及自身抗原裸露，自身反响性T细胞和B细胞异常激活，辅助T细胞失衡，人组织相容性抗原II类分子在泪膛异位表白等相关，异常激活T细胞的攻击招致泪腺细胞的凋亡，可惹起泪液分泌的减少，最终招致泪液生成缺乏型干眼症。 （一）淋巴细胞 先天免疫系统和顺应性免疫系统，包含固有免疫系统、B细胞、T细胞等活化可能参与SS-DED的展开过程。Gataner和Mariette发现表观遗传失调的状况下，环境要素触发并刺激SS-DED患者的B细胞亚群特别是边沿区B细胞、成纤维细胞和浆细胞等，一方面与B细胞亚群相互作用，另一方面B细胞亚群之间又经过自身抗体和自身免疫复合物参与免疫的应对，激活炎性反响。 此外，具有眼表专职抗原提呈细胞的朗格汉斯细胞，既能吞噬抗原惹起免疫耐受，又可提呈抗原惹起免疫反响，激活效应T细胞进一步放大炎性反响，特别是辅助T淋巴细胞17（Th17），Th17细胞有助于慢性炎症发作并支持自身反响性B细胞的炎性反响。SS-DED患者由于自身免疫要素招致T细胞与B细胞之间相互作用，使SS患者泪腺中T淋巴细胞名义抗原高表白，使泪腺破坏逐步加重。T细胞与B细胞调理紊乱，与pSS发病机制显著相关，它们的失衡可招致SS患者自身抗体的改动。 （二）细胞因子 人白细胞相关抗原D和其他细胞因子，如干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10和IL-8与SS-DED的炎症有关。Aya等经过切除重生小鼠的胸腺或舌下腺以树立SS模型小鼠，丈量SS模型小鼠的泪液细胞因子，与健康小鼠相比，SS模型小鼠角膜上皮中的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、IL-6、TNF和趋化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）12的表白水平显著高于对照组小鼠，且SS模型小鼠的泪腺中TNF-α、TGF、CXCL9和溶菌酶的mRNA表白显著增加，表明细胞因子在SS-DED的展开起着调控作用。 此外，当机体抗病毒反响增强时，招致产生不同类型的IFN增加及其调控基因的上调。I型IFN诱导的基因（IFN-induced genes，IFIG）在SS中被激活，可能会招致先天性和顺应性免疫系统激活。IFN-α能够诱导B细胞中干扰素诱导四肽蛋白重复序列（IFN-induced protein with tetratricopeptide repeats，IFIT）1和CXCL10的表白，增强单核细胞的浸润，致使腺上皮细胞凋亡，自身抗原裸露于自身抗体后触发自身免疫，进而引发SS-DED。 （三）遗传因子 从表观遗传学的角度动身，脱氧核糖核酸的甲基化、组蛋白的乙酰化及微小信使核糖核酸（micro messenger ribonucleic acid，miRNA）修饰调理功用的异常等均参与SS-DED的展开过程。Pilson等经过结膜印迹细胞学检查措施，在pSS患者的结膜上皮细胞中中止miRNA分别，发现pSS患者和健康对照者在眼表miRNA表白上存在显著差别，如miR-125，miR-155和miR-378均在SS中增加，并经过增强促细胞因子信号传导或削弱抗转氨基化而促进氨基转移，进而引发SS患者自身免疫分子失衡，促进SS的发作。但是，这一结果目前存在较大争议，仍需更多的研讨来阐明pSS的发病机制。 （四）微生物 1．病毒 病毒感染在环境要素中占有重要位置，这些环境要素经过惹起上皮细胞损伤以及刺激免疫系统来触发pSS的展开。爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、柯萨奇病毒、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、乙（丙）型肝炎和I型人T淋巴细胞病毒（human T lymphocyte virus type I，HTLV-1）以及腮腺炎病毒和人细小病毒B19等均可诱发SS的发作。其中EBV的研讨最多，该病毒主要攻击B淋巴细胞，EBV与B淋巴细胞产生的抗SS相关抗体（anti-SS-related antibodies，SSA）具有相似性，在EBV感染的状况下，会产生交叉反响的抗体，从而促进SS的发作。此外，HTLV-1为逆转录病毒，感染后可引发SS，它能够浸润SS患者唾液腺的单克隆抗体分化群4+（cluster of differentiation，CD4+）细胞和唾液腺上皮细胞中被特异性检测到，表明HTLV-I对CD4+T淋巴细胞具有特异性亲和力，SS人群中HTLV-1抗体的盛行率更高。 2．细菌 肠道菌群的失衡经过影响促炎和抗炎免疫反响之间的均衡，促成一系列疾病的发作展开。幽门螺杆菌等产生维护性丁酸盐的细菌减少，而招致促炎性有害菌属的增加。菌群经过产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）激活调理性T细胞，同时某些肠道微生物如细小细菌、小肠芽孢杆菌、脆弱类芽孢杆菌等生物肽激活SS主要自身抗原，而大肠埃希菌的外膜蛋白A能够激活自身免疫，可能惹起SS-DED，其病理机制仍需求进一步研讨。 研讨发现"肠道营养不良-眼表-泪腺轴"途径对干眼的影响，推测肠道异位症与SS-DED的发病机制密切相关。肠道菌群经过Toll样受体7（Toll-like receptor 7，TLR7）信号传导极大地影响了B细胞组成、抗体产生及树突状细胞的多样性。 一项前瞻性研讨归入21例患者，其中包含13例契合SS-DED患者、8例契合SS但不契合SS-DED患者及21例健康对照者，经过问卷调查和16S焦磷酸测序剖析粪便，评价病例组中SS-DED病症，包含干眼问卷调查（validation of the 5- item dry eye questionnaire，DEQ-5）、眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）量表和体征（眼表炎症、角膜荧光素染色、泪液分泌）与细菌类别之间的关系，与对照组相比，病例组（SS-DED组+ SS组）患者肠道菌群的丰厚度发作变更，其中病例组患者肠道中的硬毛菌数目较对照组减少，而变形菌、放线菌和类杆菌的数目较对照组增加。 在SS-DED中，类杆菌和硬毛菌的组成发作变更，类杆菌的数量增加，而硬毛菌的数量降低，从而招致硬毛菌/类杆菌的比率降低，显著影响泪液分泌和泪液决裂时间（tear breakup time，TBUT），因而推断，肠道微生物群可能是SS-DED发作的缘由之一。 二、诊断 SS患者可能以DED为首发病症最先就诊于眼科，因而力图尽早地辨认和诊断此类疾病，以避免漏诊和误诊。当SS-DED随同严重的眼表炎症、常规的治疗计划难以奏效或兼并口腔单调、皮肤脱屑等病症时，眼科医师应首先想到SS。 此外，应特别留意细致讯问病史及全面检查，许多自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病等）均可继发单调综合征。 Bunya等经过国际临床协作联盟注册中心招募了来自9个国际学术站点的3514名SS或可疑SS参与者中止眼表评价，包含Schirmer I实验、TBUT、角膜荧光素染色（0~6点）和结膜染色（0~6点），并中止多要素Logistic回归剖析，角膜点染、结膜点染和SchirmerⅠ≤5 mm/5 min，均与唇腺活检及血清抗体（抗SSA/SSB）阳性高度相关。角膜染色与唇腺活检阳性的相关性较高，结膜染色和Schirmer I检查关于筛查SS-DED至关重要。 此外，血液学检查能够发现SS的早期标记物，如唾液腺蛋白-1、腮腺分泌蛋白、碳酸氢酶VI，以及SS标记物抗SS相关抗体、抗核抗体、类风湿因子等。如DED患者血清学检测发现早期的生物标记物为阳性，则患者应进一步就诊于风湿科。对SS生物标记物的早期辨认有助于明白诊断，并尽早对此类疾病中止恰当干预。DED和SS在诊断中存在相似之处，SS与SS-DED的诊断并没有明白的分辨，但在临床工作中，SS-DED比原发DED患者眼表受损严重，需求眼科医师与风湿免疫科医师的协作及早筛查并诊断此类疾病。 三、鉴别诊断 SS-DED的鉴别诊断主要是与其它缘由惹起的DED中止鉴别。DED的影响要素有多种，包含生活习气、环境要素、眼部用药、眼部手术等，发病机制十分复杂，触及眼表、泪腺结构和功用及其神经内分泌调理等多个方面。DED可发作在任何年龄层次，其发病机制主要泪液渗透压升高直接促进炎症损伤眼表，高渗性环境下促进角结膜上皮细胞的凋亡，进一步加剧了泪膜的不稳定，而泪膜不稳定性和高渗性惹起的炎症招致神经源性慢性炎症和疾病严重水平的加剧，这一过程称之为DED的恶性循环。干眼分为水液缺乏型干眼、脂质异常型干眼、黏蛋白异常型干眼、泪液动力学异常型干眼、混合型干眼。而SS可能与遗传、环境、免疫功用紊乱及病毒感染等要素相关。 Leew等研讨结果表明，超越10%的DED患者均患有SS，该病可发作于各年龄段，较易发于中老年女性。SS-DED主要表示为免疫细胞浸润并破坏各外分泌腺体，如泪腺和唾液腺，引发口眼干等不适的病症。而DED患者表示为眼干涩感、异物感、畏光、流泪等不适，病症普通较SS-DED患者表示较轻。主要体往常以下这些方面。SS-DED患者眼表染色、角膜荧光素染色、印迹细胞染色均比DED患者严重。 四、治疗 尚无特地针对SS-DED的治疗措施，临床中运用的治疗措施主要是自创单纯治疗DED的措施，针对SS-DED患者必要时能够分离SS的部分或系统性治疗。SS-DED的治疗目的控制病情、缓解病症及减少并发症。但临床发现SS-DED治疗棘手、疗效欠佳，其常规SS-DED治疗包含；药物治疗（人工泪液、促进泪液分泌、促眼表修复的滴眼液、自体血清、环孢素等）、物理治疗（强脉冲光、泪道栓塞等）及手术治疗（羊膜移植、下颌腺移植、松弛结膜切除术、睑裂痕合或减少等）。目前研讨发现糖皮质激素、免疫抑止剂及生物制剂等在SS-DED方面有较好的治疗效果。 （一）糖皮质激素 在SS-DED发病机理中炎性反响为首要要素。抗炎治疗不时以来备受关注，部分运用糖皮质激素和非甾体类抗炎药治疗DED是有效的，包含SS-DED。有研讨者把40例SS-DED患者随机分为两组，分别给予0.1%丁酸氯氟美松酮滴眼液（flfluorometholone，FML）和0.5%环孢素A（cyclosporin A，CsA）滴眼液治疗，治疗8周后两组患者的眼表表示与基线相比，角膜荧光素染色评分降低、结膜杯状细胞密度增加，但在治疗4周后，FML组OSDI量表评分低于CsA组，与部分运用0.5%CsA相比，部分运用0.1%FML对SS-DED患者的治疗更保险有效。但由于糖皮质激素可能的反作用，普通倡议运用2~4周。 （二）免疫抑止剂 CsA能够很好地缓解干眼的病症及体征，CsA能够经过增加杯状细胞的密度，进而增加泪液分泌。Beckman等经过归入22例（13例眼部移植物抗宿主病和9例SS）患者，运用0.05% CsA（7例患者每天3次，15例患者每天4次）治疗2个月后发现，15例（68.2%）患者的总体干眼病症得到改善（9名眼部移植物抗宿主病和6名SS），患者的角膜荧光素染色及泪液分泌均得到了明显改善。由此阐明重度DED患者运用0.05%的环孢素治疗有效。此外，他克莫司作为强效免疫抑止剂，适用于治疗重症免疫相关性干眼（急性期）和较严重的炎性反响，运用频率多为每天2次。他克莫司滴眼液抗炎效能明显高于CsA，起效更快，可作为SS-DED重症患者的冲击治疗。5%的Lifitegrast滴眼液（Xiidra），可抑止淋巴细胞相关抗-1与细胞间黏附分子-1的分离，并影响T细胞介导的免疫反响和SS-DED相关的炎症。 (三)生物制剂 研讨发现利妥昔单抗和依帕珠单抗可用于SS-DED的治疗，利妥昔单抗是一种嵌合抗体抗CD20，可经过多种机制攻击B细胞，有研讨对截至2015年12月发布的随机对照实验中止Meta剖析，归入具有明白pSS诊断的成年人，并运用利妥昔单抗作为干预措施，运用其他药物或安慰剂作为对照的研讨，结果表明，治疗第24周后两组Schirmer实验结果无显著差别。治疗第5~48周后，利妥昔单抗组的丽丝胺绿染色评分明显降低，表明泪腺功用显著改善。表明pSS患者接受利妥昔单抗单一疗程的治疗对改善泪腺功用具有显著效果，但仍需求更多临床研讨进一步的考证。此外，Vivino在I/II期开放实验治疗pSS的疗效中对人源化抗CD22单克隆抗体依帕珠单抗中止测试，归入16例患者每2周接受4次依帕珠单抗注射，随访6个后发现，53%的患者病情有所改善。 （四）益生菌 目前益生菌和益生元在谐和肠道菌群以辅佐缓解多种疾病方面的优势已广受关注。Choi等将12周龄的35只雄性小鼠用作SS-DE模型并分组，对照组给予安慰剂，预处置组在治疗前5天给予抗生素处置后弥补益生菌，非预处置组中直接给予益生菌治疗，治疗计划均为每天1次，持续3周，发现给予益生菌治疗后小鼠的角膜荧光染色评分较低，泪液分泌评分更高。有研讨发现，弥补乳酸杆菌和双歧杆菌30天可显著增加SS-DED受试者的泪液分泌和TBUT。这些临床结果显现了益生菌作为SS-DED辅助治疗的潜在优势。 （五）其他 1．多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)衍生介质 在眼表中高度表白，经过促进伤口愈合，刺激神经纤维再生，特异性地调理先天性免疫反响和自身免疫反响，并控制急性炎性反响。在一项研讨中经过给予健康妇女增加饮食中多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）摄入量，服用18个月后察看健康妇女中干眼综合征的发作率降低。另一项研讨将13~14周龄的雌性DED小鼠模型，每天给予PUFA部分处置4次，持续1周，在治疗开端前以及治疗后第2天和第4天中止Schirmer实验，结果表明PUFA能够恢复单调综合征的外分泌腺功用，并增加泪液流量，促进角膜上皮屏障完好性。 2．乳铁蛋白 由于其铁螯合才干，乳铁蛋白提供无氧自由基和羟基肃清活性，从而抑止促炎因子并进一步抑止宿主对病原体的炎性反响及下调炎性介质，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等。Vagge等经过模仿兔白内障术后的干眼模型，术后部分运用乳铁蛋白类乳铁碱滴眼液3小时后兔干眼模型的角膜上皮完好性重新恢复，且上皮完好性的恢复水平与乳铁蛋白浓度相关，提示乳铁蛋白滴眼液或可用于治疗DED。乳铁蛋白既能够用作单一治疗剂，也能够与其他治疗措施分离运用使疗效最大化。 3．虾青素 最近的几项临床实验强调了虾青素在促进眼健康方面的潜在作用。虾青素也称为叶黄素，主要表示为强抗氧化剂、抗炎和抗凋亡活动。一项前瞻性随机双盲研讨将DED患者分为两组分别给予含有虾青素的药物与安慰剂，持续8周，每4周对患者中止一次随访，持续16周后的结果表明，口服微量营养素弥补剂可显著改善泪液产生和稳定性，同时降低角膜荧光素染色和泪液氧化应激水平，从而显著改善DED患者的体征和病症。但需求更多的研讨数据以肯定其临床应用指征。 综上所述，SS-DED对患者的日常生活及工作存在着十分严重的影响，临床医生需求精确地诊断和监测SS眼部病症，尽早从干眼门诊中筛查出SS-DED患者。目前研讨发现，SS-DED的发病机制不只与细胞因子、遗传因子及环境要素等多种要素相关，而且肠道菌群失调也是诱发SS-DED的缘由之一。SS-DED治疗上依旧首选抗炎和免疫抑止剂及其他避免病情停顿的药物疗法。更多新型疗法仍需求大量临床实验研讨进一步考证其疗效及保险性。 来源：医信眼科 |
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