双艾组合获批丨一文梳理晚期肝细胞癌系统治疗格局 随着T+A，D+T，O+Y，双艾，双达等双免疫及免疫分离抗血管生成组合计划在晚期HCC一线、二线的数据的不时刷新，使得真实世界中晚期HCC系统治疗计划的选择有些艰难。 ——快 讯—— 2023年1月31日，NMPA官网最新公示，恒瑞医药抗PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗新顺应症上市申请已取得批准。公开资料显现，这是卡瑞利珠单抗在中国获批的第9项顺应症。 截图来源：NMPA官网 2022年5月，恒瑞医药宣布 卡瑞利珠单抗分离甲磺酸阿帕替尼（“双艾”计划）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市答应申请已取得NMPA受理。 ——肝细胞癌系统治疗综述——
肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的实体恶性肿瘤之一。大部分HCC患者被诊断为晚期，只能接受全身系统治疗。我们见证了系统治疗从单药靶向治疗（索拉非尼和仑伐替尼）到免疫检查点抑止剂+靶向治疗的组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗）的演化。固然取得了显著停顿，但只需一小部分患者能够取得耐久的临床益处，因而仍存在庞大的治疗应战。在过去的几年中，新兴的系统疗法，包含新的分子靶向药物（例如多那非尼）、新的免疫单抗（如度伐利尤单抗）和新的分离疗法（例如度伐利尤单抗加tremelimumab），在临床实验中显现出令人鼓舞的结果。此外， 还提出并开发了许多新的治疗措施，如序贯分离靶向治疗和下一代过继细胞治疗，这些措施有可能改善晚期肝癌患者的治疗效果。在这篇综述中，研讨者总结了晚期HCC治疗的最新临床停顿，并对开发更有效的晚期HCC疗法中止瞻望。
晚期肝癌的系统治疗措施 上图显现了晚期HCC范畴，FDA批准以及III期实验中的新兴疗法的演化过程。阴性结果的治疗计划不包含在内。
III期临床实验阳性结果的晚期肝癌治疗计划总结 除非另有阐明，否则，都是依据RECIST 1.1版讲演的客观有效率（ORR）、停顿时间（TTP）和无停顿生存期（PFS）。 本表中的数据是截至2022年8月的最新数据。 随着T+A，D+T，O+Y，双达，双艾等双免疫及免疫分离抗血管生成组合计划在晚期HCC一线、二线的数据的不时刷新，使得真实世界中计划的应用与指南引荐存在一定的出入。下图展示的是可能存在的一线、二线、三线及后线的序贯计划组合。
在晚期HCC一线引荐计划中，可选的是T+A和D+T，从现有数据来看，固然两者没有头对头比较，但数据差别性还是蛮大的，T+A组的中国亚组患者mOS数据以至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未取得批准上市，也限制了D+T在真实世界中的应用。但随着HIMALAYA研讨的胜利，一旦D+T计划的阳性结果，获批没问题，在处置了Treme的上市问题后，真实世界中，晚期肝癌首选应该是 T+A 计划，存在贝伐珠单抗的治疗忌讳才有可能思索 D+T计划。 而在晚期HCC二线上，原本处于一线引荐计划的索拉菲尼、仑伐替尼在真实世界中更可能在一线免疫分离计划失败后成为首选。而原本处于2线的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗，则将成为3线计划。 而随着免疫为基础的分离计划成为诸多癌种的规范计划，在高度异质性的HCC范畴，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等组合计划，将逐步成为主流。 我们也看到：
III期HCC系统治疗研讨 我们也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗）分离仑伐替尼，康宁杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）分离仑伐替尼，在晚期HCC一线的探求结果。整体而言，HCC未来的治疗计划，多靶点组合计划是其中具有前景的一种方式。我们就曾经裸露的数据中止非头对头对比。 ——卡瑞利珠单抗分离阿帕替尼—— 在2022ESMO会议上发布了“卡瑞利珠单抗联阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研讨（SHR-1210-III-310）”的细致数据，显现由盲态独立影像评审委员会（BIRC）依据RECIST v1.1评价的
——D+T和O+Y的对比—— D+T的HIMALAYA研讨对照索拉非尼，固然胜利了，但非头对头比较其他研讨，mOS为16.4m，还是低于T+A和LEAP002，以及双艾组合。这也是HIMALAYA研讨结果发布以后不少人可惜的一点。那再看保险性数据，D+T的3-4级TRAEs只需25.8%，远远低于常见的靶免组合计划。LEAP002的3-4级TRAEs抵达了61.5%，也低于双达组合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。能够推测，D+T鉴于抗CTLA-4单抗运用过程中的毒副反响问题，采用运用一剂抗CTLA-4单抗，分离度伐利尤单抗，即T300+D（STRIDE组）：Tremelimumab 300mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W，保障了保险性，相对的，就丧失了长期生存获益。 由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研讨尚未发布结果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研讨结果（Checkmate-040）披露，我们间接对比下D+T和O+Y的疗效战争安性。当然，一个是1L，一个是2L。但能够看出，Checkmate-040 队列A（纳武利尤单抗1mg/kg分离伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS抵达了22.8m，而上图展示的Checkmate-459，纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC 1L患者的mOS才只需16.4m，足见伊匹木单抗参与以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-040 队列A的患者，有22%的患者由于TRAEs而中止治疗，有一例患者由于5级肺炎死亡。
综上，D+T的双免组合计划曾经取得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也等候O+Y在晚期HCC1L的研讨早日发布数据。鉴于O+Y和D+T自身存在的保险性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。 ——CM040 队列6 研讨—— 目的：
措施：
结果：
反响率、疾病控制、持续时间
瀑布图
蜘蛛图
KM曲线
TRAE
结论：
——HCC病因与治疗结果的关系—— HCC的致病要素，如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被普遍证明。但是，它们对HCC患者治疗结果的影响仍不分明。 在病因中，HBV和HCV感染是主要缘由，与超越一半的HCC病例相关。HBV和HCV感染经过不同途径促进肝癌的发作，其分子背景不同于由其他病因惹起的肿瘤。 许多研讨发现， HCV相关HCC患者可能对索拉非尼治疗受益更多。相比之下，在接受索拉非尼治疗的HCC患者中，HBV阳性与不良预后相关。低HBV载量（DNA）患者≤104拷贝/ml）的患者的预后明显优于HBV高载量患者（DNA>104拷贝/ml；总生存期中位数10.4 vs 6.6个月，P=0.002）。 REFLECT实验显现仑伐替尼的趋向相反，HBV相关HCC与HCV相关HCC的总生存期延长2个月，无停顿生存期（PFS）延长1.6个月。 此外，在一项包含67名接受仑伐替尼治疗的HCC患者的回想性研讨中，病毒感染（HBV或HCV）是生存的不利要素，没有病毒感染的患者预后更好（未抵达中位总生存期与15.9个月相比，P<0.01）。 值得留意的是，最新的一线疗法阿替利珠单抗分离贝伐珠单抗的疗效也因不同病因招致的HCC患者而效果有差别。 IMbraver150实验的亚组剖析表明，固然分离计划显著改善了病毒性肝炎相关HCC患者的预后，但它未能给非病毒性HCC患者带来生存优势。但是，在非病毒亚组中，分离治疗组的客观反响率和PFS的均得以维持，将病因不同招致的治疗差别的判定，愈加复杂，难以解释。 一些二线肝癌治疗的效果也遭到潜在病毒病因学的影响。一项荟萃剖析表明，瑞戈非尼对HBV相关HCC患者有更有利的疗效（HR 0.58，95%CI 0.41–0.82），但对HCV相关HCC患者无生存益处（HR 0.80，95%CI 0.50–1.27）。 由于瘦削和糖尿病的盛行，NAFLD已成为世界范围内最常见的肝病之一，目前是许多国度HCC发病率增长最快的缘由。NAFLD相关HCC的肿瘤微环境具有免疫抑止作用，其特征是抗肿瘤免疫应对效果受损。 临床前模型显现，免疫检查点抑止剂在NAFLD相关性HCC中的有效性低于病毒性肝炎相关HCC，这可能是由于异常T细胞激活招致的免疫监视受损。基于临床数据的进一步剖析证明了这一发现，这表明NAFLD相关的HCC与与其他病因的HCC相比，预后（中位总生存期5.4个月与11.0个月，P=0.023）。 索拉非尼在NAFLD相关性HCC患者和非NAFLD相关HCC患者中的疗效（HR 0.99，95%CI 0.85–1.16，P=0.92）。但是，初步数据显现，仑伐替尼在NAFLD相关HCC患者中的疗效有高于病毒性或酒精相关HCC的趋向，固然没有抵达显著性（中位总生存期20.5个月与16.9个月，P=0.057）。 ——肝癌分离治疗的保险性问题—— 采用分离治疗时，毒性增强是一个主要应战。通常，与单独运用任一种药物相比，分离运用药物常常会招致更高的不良事情发作率和更普遍的不良事情谱。 例如，荟萃剖析表明，PD1/PDL1抑止剂和CTLA4抑止剂的双免组合计划与抗PD1或抗PD-L1单药治疗相比，不良事情的发作率更高。值得留意的是，除了每种药物惹起的预期堆叠毒性外，分离疗法还可能招致任何一种药物都不常见的附加或特定毒性。 目前，有三种主要的组合措施，包含免疫检查点阻断（ICB）疗法的组合、ICB分离抗血管内皮生长因子（VEGF）–VEGF受体（VEGFR）抗体的组合，以及ICB分离多激酶抑止剂的组合，这些措施被用作晚期肝细胞癌（HCC）的治疗。 经过不良反响荟萃剖析。研讨发现，与ICBs加靶向药物（包含选择性VEGF–VEGFR和多激酶抑止剂）的组合相比，ICBs组合招致的3级或4级治疗相关不良反响（TRAEs）更少（分别为35.9%和47.3%）。 此外，结果还显现，接受ICB+多激酶抑止剂治疗的患者比接受ICB加抗VEGF–VEGFR治疗的患者发作3级或4级TRAE的几率更高（58.8%对51.8%）。 与这些察看分歧，接受度伐利尤单抗-曲美木单抗（ICBs组合）、阿替利珠单抗-贝伐珠单抗和信迪利单抗-IBI305（ICB+抗VEGF–VEGFR抗体组合）、阿替利珠单抗-卡博替尼和帕博利珠单抗-仑伐替尼（ICBs+多激酶抑止剂组合）治疗的HCC患者的3级或4级TRAE发作率分别为25.8%、43.5%、33%、53.9%和64.0%。 总体而言，在HCC中，双免疫检查点抑止剂的组合计划似乎具有最佳的保险特性，随后是ICB加抗VEGF–VEGFR抗体的组合以及ICB加多激酶抑止剂的组合。
HCC中组合措施的分类 晚期肝细胞癌（HCC）的潜在分离疗法可分为五大类：
饼图（中间）显现了调查不同组合类的研讨总数的比例。数据来自临床实验。经过对gov和PubMed于2022年3月发表的文章，以关键术语 ‘advanced hepatocellular carcinoma’, ‘advanced liver cancer’, ‘combination’ and ‘combined’ 用于数据检索。已批准或实验失败的药物不包含在内。
分子靶向药物的免疫调理作用 靶向药物能够与免疫检查点抑止剂分离运用，经过抑止抑止性微环境和增强抗肿瘤免疫反响来发挥协同治疗效果。图3中，不同种类药剂的效果用不同颜色的线条表示。
新兴的靶向治疗战略在HCC中具有治疗潜力 近年来，随着药物不时获批。肝癌的系统治疗，也迎来了序贯疗法。
HCC中具有治疗潜力的免疫新型措施 过继细胞治疗（部分a）、治疗性疫苗（部分b）、双特异性抗体（部分c）和肠道微生物群的支配（部分d），是潜在的治疗措施。它们经过不同于检查点抑止的机制发挥免疫介导的肿瘤杀伤作用。因而，这些战略中的一些能够与免疫检查点阻断疗法协同作用，以诱导更强的抗肿瘤免疫。 参考文献
来源：Biotech前瞻 |
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