2021年度我国中药注册申请及审批状况剖析

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）自2019年底爆发以来便严重危害着人类健康。中医药在此次公共卫生事情中发挥了共同作用。无论在快速应对阶段，还是其后的常规诊治中，以“三药三方”为代表的中药都发挥了不可替代的重要作用[1]。Kang等[2]荟萃剖析显现，中药干预能够将轻、中症展开为重症的比例降低55%，将重症或危重患者的死亡率降低49%。中药还可有效缓解临床病症、缩短住院治疗时间、改善实验室指标以及缓解社会恐慌和焦虑心情[2-3]。

中医药在COVID-19防治中的积极作用得到社会普遍关注和认可，中药研发相应趋热。现基于2021年国度药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）受理的中药注册数据，从注册水平、申请类型、地域散布、治疗范畴等维度展示和剖析中药审批现状，为医药研讨人员了解中药展开新态势提供参考。

1 数据来源与检索战略

药品注册数据采集自药智数据库（https://vip.yaozh.com/home），检索日期为2022年3月24日，检索计划细致为：将CDE承办时间定义为2021年1月1日—2021年12月31日，药物类型设置为中药，取得1371条检索结果，接着以Excel文件将结果导出，继而与CDE公开的受理数据中止比对，确认能否有错漏。最后，人工补全治疗范畴、所属省份等缺失信息，从而获取到2021年CDE受理的中药注册完好数据。专利数据采集自国度学问产权局专利检索及剖析系统（http://pss-system.cnipa.gov.cn）。

2 2021年中药注册审批状况剖析

2.1 中药注册水平剖析

回想2012—2021的注册数据（图1）可知，2021年是中药强势展开的一年。从注册量来看，2021年中药注册量（以受理号计）共1371件，相对2020年呈井喷式增加，增长率高达190.5%，同时也发明了2012年来注册量新高。从中药占CDE当年受理总量（含药品、诊断试剂及药械组合）的占比来看，2021年为11.9%，近10年来初次突破10.0%，比2020年进步7.3%。同年化学药和生物药对应的注册量分别为8173、2005件，占比依次为70.7%、17.3%，可见中药研发固然有所展开，但研讨生动度在3类药物中依旧偏低。

2.2 申请类型剖析

中药申请按类型分共有7类，分别为新药、仿制、进口、进口再注册、弥补申请、复审及其他。2021年新药申请合计62件（表1），相比2020年增加35件，进步了129.6%，同时也是2016年以来数量最多的1年。相关于有限的新药申请，弥补申请历来是中药申请类型中数量最多的一类，2021年也不例外，注册量高达1297件，比2020年增加881件，增长率为211.8%。进口、进口再注册及其他类型的申请数量较少，均不超越10件，与2021年以前水平相当。依据受理号可知，归类为其他类的1件申请为一次性进口注册（受理号JTZ2100500）。2021年未发作仿制药和复审申请。

2.3 申请人及所属地域散布

从申请人所属地域来看，国外企业提交的注册件合计5件，分别来自德国（3件）和泰国（2件）。国内企业提交的注册件合计1366件（表2），其中湖北、山东等5个省市的申请量超越100件，陕西、广东等7个省市的申请量散布在51～100件，浙江、湖南、贵州等15个省市的申请量为11～50件，福建、新疆和西藏的申请较少，均不超越10件。宁夏的企业未在2021年提交中药注册。

2021年中药注册工作由515家企业参与完成。若按注册量排名，前10家药企分别为山西万辉制药有限公司、湖北叶真堂药业有限公司、湖北御金丹药业有限公司、内蒙古蒙药股份有限公司、三普药业有限公司、广东佳泰药业有限公司、甘肃佛阁藏药有限公司、内蒙古天奇中蒙制药股份有限公司、秦皇岛大恩药业有限公司以及秦皇岛润青制药有限公司，提交的注册数量依次为91、76、76、75、65、60、52、47、40、40件。另有吉林省神鹿制药有限公司、长春新安药业有限公司、内蒙古孟和制药股份有限公司、扬子江药业有限公司等12家企业提交的注册量在20～39件，湖北明和药业有限公司、武汉爱民制药股份有限公司、广西葛洪堂方略制药股份有限公司、吉林敖东延边药业有限公司等24家提交的注册量在10～19件，其他469家企业提交的注册申请量都少于10件，其中的249家企业仅提交1件申请。

2.4 治疗范畴剖析

若按解剖治疗化学（anatomical therapeutic chemical，ATC）一级分类编码体系，对注册件所涉疾病范畴予以归类，发现申报产品合计触及14个治疗范畴（表3）。其中，排名前5的范畴包含消化道及代谢系统、呼吸系统、肌肉-骨骼系统、生殖泌尿系统以及血液和造血器官，注册量之和占注册总量81.2%，其他如神经系统、心血管系统、皮肤用药等9个范畴注册量均低于100件，注册量之和占比18.8%。

进一步剖析ATC二级亚类可知（表4），2021年中药注册最生动的是空咴和感冒用药（232件，16.9%），其次为滋补药（159件，11.6%）、咽喉用药（93件，6.7%）、抗血栓构成药（91件，6.6%）、其他妇科用药（82件，6.0%）、消化药（74件，5.4%）、治疗功用性胃肠疾病药物（56件，4.1%）以及抗炎和抗风湿药（53件，3.9%）。其他包含关节和肌肉疼痛部分用药、肝胆疾病治疗药等44个亚类的注册量均少于50件，每类占比也都低于3.5%。

2.5 办理状态及审评结论剖析

一切受理件中仅2件（CXZS2101000和CXZS2101001）被归入优先审评，其他均为规范审评。统计显现（表5），至检索日绝大多数（1273件，92.9%）受理件已完成审批，其中批准的占96.8%（1232件），不批准的占3.2%（39件）。未被批准的注册件在受理类型上均为弥补申请。其他7.1%（98件）受理件的审评审批工作尚未完成，其中5.3%（73件）已完成审评待审批，1.5%（20件）仍在技术审评中。

3 报产新药详情引见

报产注册新药共10件，触及6种制剂和2种原料药，其中3种制剂和1种原料药已取得上市批准（表6），其他产品正在审评中。

3.1 审批已完成新药引见

坤怡宁颗粒，又名坤心宁颗粒，来自于临床阅历方，含地黄、黄芪、仙茅、淫羊霍、赤芍、石决明和合欢皮7味药，用于女性更年期综合征，具有温阳养阴、益肾平肝的效果[4-6]。CN100361688C是与坤怡宁颗粒相关且目前独一有效的发明专利，要求维护方剂中各味药的质量配比及制剂的制备措施，将于2024年7月20到期。回想坤怡宁颗粒开发进程可知，从2007年取得临床批件开端，到II期（CTR20140270）、III期（CTR20140289）临床实验推进，再到2021年上市申请递交，最终于2021年底获批，前后历经15年之久，严重损耗了产品上市后的专利维护期。

苏夏解郁除烦胶囊，原名解郁除烦胶囊，由黄煌教授依据半夏厚朴汤和栀子厚朴汤化裁而来[7]。处方中栀子为君药，连翘、厚朴和姜半夏为臣药，紫苏梗、枳壳和茯苓为佐药，甘草为使药[7]。谭余庆等[8]在利血平诱导的抑郁症小鼠模型中发现，苏夏解郁除烦胶囊的抗抑郁作用，可能是经过调理中枢神经系统中去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺这些单胺类递质表白来完成的。在一项560人参与的随机、双盲、双模仿临床实验中，苏夏解郁除烦胶囊 能够显著改善抑郁和焦虑病症，且疗效与阳性对照药盐酸氟西汀片相当，保险性优于盐酸氟西汀[9]。已公开的发明专利为CN100522212C，维护组合物及制备工艺，将于2026年1月11日到期。

阿可拉定软胶囊，2021年独一享有优先审评审批通道的中药种类，于2022年1月取得上市答应，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌，同时获批的还有相应原料药。该药所含活 性物质为阿可拉定，是一种活性单体，又名淫羊藿素或淫羊藿苷元，对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调理激酶/c-Jun氨基末端激酶、Janus激酶2/信号传导及转录激活蛋白3、细胞程序性死亡-配体1、鞘氨醇激酶1均有抑止作用[10-13]。肝癌发病率高，2020年全球新发病例超90万例，在恶性肿瘤中排第6名，75%～85%患者在组织学分型上属于肝细胞癌，预后差，死亡率高[14]。我国又是肝细胞癌高发地域，阿可拉定软胶囊获批有助于缓解临床压力。除肝细胞癌外，基 础研讨显现阿可拉定对乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、血液肿瘤等也有一定的抑止作用[10,15]。包含原研北京珅诺基医药在内的多家药企及科研院所已在积极探求其他顺应症的可能性。

阿可拉定软胶囊专利规划相对前2种药物更为合理。2012年北京珅诺基医药申请的“用于治疗雌激素受体相关疾病的化合物和措施”为中心技术专利，具有11个同族专利，在欧洲、美国、日本等多个国度和地域中止了PCT申请[16]。2014—2020年，北京珅诺基医药对淫羊藿素的制备工艺、化合物晶型、用处，及其不同剂型的制备措施等中止了技术创新与专利规划[17-22]。

3.2 审批未完成新药引见

天杏咳喘贴，是湖北中医学院研制的中药外治敷贴药膏，药物组成包含麻黄、细辛、干姜、杏仁、桔梗、制南星、制半夏、黄芩、五味子、冰片和甘草[23]。樊茂蓉等[23]发布的一项III期临床实验结果显现，天杏咳喘贴治疗慢性支气管炎急性发作期，在中医证候疗效上与口服杏苏止咳糖浆相当，在止咳效果上更有优势。该药科研成果报道有限，也未能检索到相关发明专利。

广金钱草总黄酮胶囊，与已上市的石淋通片一样，均为广金钱草提取物双方制剂[24]。不同之处在于，广金钱草总黄酮胶囊及其原料药在制备环节配备了更完备的检测措施，更好地保障制剂稳定性和质量分歧性[25]。这一点在专利规划中也得以印证。为了对广金钱草中止产地溯源，专利CN105092744B公开了总黄酮提取物特征图谱树立措施。为了监测消费工艺带来的有机物残留量，专利CN104931634B树立了一套顶空气相色谱法检测法。专利CN107917886B和CN105079084B分别开发了总黄酮中总糖含量测定措施和广金钱草中有效成分（夏佛塔苷、Vicenin-1和Vicenin-3）含量测定的措施，以便提升药品内控质量规范，保障制剂含量均一，确保制剂质量稳定可控。

脑伤乐生颗粒是一种临床阅历方，包含人参、当归、黄芪、丹参、珍珠粉、地龙、天麻、三七、石菖蒲、川芎和葛根等药材[26]。沙松华等[27]研讨以为，在为期28 d的临床研讨中，脑伤乐生颗粒在改善颅脑损伤后神经功用缺损及中医证候方面有一定疗效。与该药物相关的专利目前仅有1件制剂专利CN100591352C。

3.3报产新药审评进度及审批结果剖析

影响新药审评进度的要素较多。对比以上6种报产新药，推测可能的影响要素有：（1）提交时间不同，审评启动时间有先后。完成审批的3种药物均提交于2021年上半年，其他3种申请于下半年。（2）能否享有优先审评资历。经过优先审评通道可有效节约药品审评时间[28]。（3）申请资料的完好性和规范性。3种审结种类均阅历过1次发补，待弥补资料触及药理毒理、临床、药学、统计、合规等多个范畴。申请人平均耗时56.3 d完成资料弥补。CDE启动弥补审评平均用时21.3 d。若在新药开发过程中能严厉对标注册请求展开科研，并在资料准备阶段做到详尽、完好、规范，尽可能地避免发补，将有效缩短审评周期。

坤怡宁颗粒等新药获批阐明这些药物从临床定位、临床前研讨以及临床实验等方面均满足监管请求。影响审批结果的关键要素在于产品自身成药性。产品保险、有效、质量可控是获批的先决条件。其次，实验计划也很重要。若计划不能客观、有效地反映产品的有效性战争安性，或工艺稳定性欠佳，都将影响审批结论。

4 结语

近10年来中药注册量先降后升，2021年中药展开明显改善。自2014年始，中药注册量持续降落。国度食品药品监视管理总局于2015年发布《关于展开药物临床实验数据自查核对工作的公告》，引导机构主动终止劣质项目[29]。这一政策的实施招致2016年注册量暴跌至10年来最低点，相比2015年降落31.3%。2017—2020年申请量稳中有升，年注册量基本坚持在400～500件。2021年注册量井喷，首超1000件。注册量的快速增长一方面是由于中医药在COVID-19这一突发事情中的杰出表示给了制药企业研发自信心。另一方面，近几年国度在中医药展开上持续给予政策支持。仅2019年来在国务院层面已连发2文：2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新展开的意见》（简称《意见》），强调促进中医药传承创新展开[30]；2021年印发的《关于加快中医药特征展开的若干政策措施》的通知，进一步将《意见》的实施落到实处[31]。2021年中药注册呈现出的良好势头也在一定水平上反映出政策红利带动中药展开这一特征[32]。

药品审评审批效率进步，监管环境持续改善。据报道，2020年CDE各类药品注册申请按时限审评审批率高达94.5%，创历史新高[33]。而至检索日，2021年中药注册件审结率也超越90.0%，且经过率高达96.8%。

我国本土药企对中药的研讨热情大幅提升，但地域展开不均现象也很明显。整体上北方制药企业比南方生动，东部比西部生动。其中，湖北、山东和吉林3省注册活动最为频繁，而新疆、西藏、福建和宁夏4地生动度最低。

本土企业在创新型中药研讨热度上相对其他类创新药仍有较大改善空间。这一点直观地反映在药品申请类型上。2021年中药新药注册件仅占当年注册总量4.5%，远低于化学创新药（14.0%）和生物创新药（35.9%）。等候在后续开发中创新型中药能取得更大展开。

中药常常含有多个化学组分，具备同时作用于多靶点、多环节、多要素的综合性调理优势。多要素致病，多环节、多脏器受累，病情呈慢性、重复发作态势的疾病多为中医药优势疾病谱，如细菌、病毒感染性疾病、心血管疾病和肿瘤等[34]。2021年注册产品仍聚焦在中医药治疗传统优势范畴。数量比较突出的范畴包含呼吸系统中的咳嗽/感冒用药、咽喉用药，消化代谢系统中的滋补药、消化药，血液和造血器官疾病中的抗血栓构成药，以及生殖泌尿系统和性激素疾病中除抗感染和灭菌药之外的其他妇科用药。在抗肿瘤和免疫调理范畴亦有所涉猎。

新药研发难度大、成本高、胜利率低。从立项到研发再到注册申报，需扎实推进每一个环节。在立项时，药企可紧密关注国度政策，熟习支持性措施，掌握选题立项时的基本方向。2021年1371件注册申请共触及922种药物，但均不触及特殊审批种类、严重专项种类或突破性治疗种类。若在前期立项中能盘绕临床急需又短缺种类、儿童用药等展开，那么在后期的审评过程中将有可能经过优先审评通道缩短审评周期[28]。在研发过程中，药企应与监管部门坚持有效沟通，了解各环节的研讨请求，确保研讨计划科学、合理、严谨，所得数据完好、充沛，避免发补。研讨过程中还应注重合规管理，做好质量监控，保障数据真实、完好。提交注册申请后，应配合监管部门积极做好检查工作。

我国中药发明专利规划整体有待增强。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于强化学问产权维护的意见》中，提出要增强中医药学问产权维护[35]。但经过调研报产6种新药可知，中药新药在专利维护上普遍存在技术类型单一，药物上市后维护时间有限，海外规划较少等问题。这不利于维护原研权益和进步药企创新动力。如何有效、高质地维护学问产权是我国中药研发机构急需讨论和处置的难题。注重学问产权维护可谓刻不容缓。

本文仍有些缺乏之处。数据检索完成于2022年3月，在撰写过程中药物的审评状态可能已发作改动，未能对这部分数据中止及时更新。

利益抵触一切作者均声明不存在利益抵触

参考文献（略）

来 源：周映红，张 洋，邓宏勇．2021年度我国中药注册申请及审批状况剖析 [J]. 中草药, 2022, 53(20): 6645- 6652.