石斛属植物抗糖尿病本草学、物质基础及作用机制研讨停顿

糖尿病已成为世界性公共卫生问题，严重危害人类健康[1]，固然降糖化学药能有效控制高血糖，但不良反响严重，如治疗糖尿病的一线药物磺酰脲类、双胍类毒反作用大，用药时间长容易惹起低血糖、 乳酸性酸中毒、腹胀、腹泻等不良反响[2]，而自然药物因其较小的不良反响遭到人们的喜欢，其在防治糖尿病及其并发症的研讨遭到医药界普遍关注，从自然药物中开发新型、高效、低毒药物已成为生物医药范畴研讨的热点[3-4]。石斛属DendrobiumSw.从属于兰科，该属多个物种是中药石斛的基原植物，石斛始载于《神农本草经》，被列为上品[5]，有“九大仙草”的佳誉，具有益胃生津，滋阴清热效果[6]，在历代本草中多有用于“消渴症”的记载，也是抗糖尿病中成药清胃消渴胶囊、石斛夜光丸等成药的重要原料。目前，已有多位学者研讨表明，石斛属植物主要含有生物碱、多糖、联苄、菲类等化学成分，具有免疫调理、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病等多种生物活性[7-9]，但对该属植物抗糖尿病的物质基础和作用机制，尚停留在对单个物种或某个化合物的认识，缺乏系统整理和剖析，限制了石斛属植物资源在抗糖尿病药物开发和应用方面的认识。鉴于此，本文基于古代本草和现代研讨资料，从石斛属植物抗糖尿病的本草考证、物质基础和作用机制等方面中止系统梳理，并剖析了存在问题，以期为该属植物资源的深化研讨和开发应用提供科学参考。

1 石斛属植物治疗糖尿病的本草学研讨

1.1 历代本草对石斛治疗糖尿病的论述

糖尿病在中医学上又称消渴症，治疗常辨“三消”施治，即口渴多饮为上消；胃火炙盛、消谷善饥为中消；肾不摄水、小便频数为下消。在历代本 草中，东汉《神农本草经》[5]记载：“石斛，……，除痹下气，补五脏，虚劳赢瘦”；魏晋《名医别录》[10]载：“益精补内绝缺乏，平胃气，一名禁生，一名杜兰，一名石蓫”，据赵菊润等[11]考证上述“禁生，杜兰，石蓫”均为石斛属植物；宋《鸡峰普济方》[12]载：“大石斛丸补肝脏，益精髓”；清汪昂《本草备要》[13]载“石斛养胃圣药，鲜者性更凉，润燥生津”。可见，上述本草虽未明白记载石斛属植物用于消渴症，但记载石斛“补五脏，虚劳羸瘦”，恰是针抵消渴症的基本[14]，“益精补内绝缺乏”“益精髓”“润燥生津”，表明石斛既滋补阴液之缺乏，又滋阴润燥以清热，可谓标本统筹。尔后，明张介宾《景岳全书》[15]载：“石斛，此药有二种，……，形如钗股者，颇有苦味，……，其性轻清弛缓，有冷静合成之妙，故能退火养阴，除烦清肺下气，亦止消渴热汗”；清《本草纲目拾遗》[16]载：“霍石斛，彼土人以代茶茗，云极解暑醒脾，止渴利水，益人气力”；《得配本草》[17]记载“石斛，入足太阴、少阴，……，兼入足阳明经。清肾中浮火而摄 元气，除胃中虚热而止烦渴”；《本草再新》[18]补载“石斛，理胃气，清胃火，除心中烦渴，疗经肾虚热”；《中药大辞典》[19]记载：“石斛，生津益胃，清热养阴。用于热病伤津，口干烦渴，病后虚热，阴伤目暗”；历版中国药典记载石斛“益胃生津，滋阴清热，用于热病津伤，口干烦渴，胃阴缺乏，食少干呕，病后虚热不退，阴虚火旺，骨蒸劳热，目暗不明，筋骨萎软”症[6]。因而，从历代本草记载来看，石斛属植物治疗糖尿病是有理论依据的。

1.2 石斛治疗糖尿病的应用考证

历代本草著作均有记载将石斛用于消渴症的治疗，如《证治准绳·杂病》中将石斛与麦冬、生地黄、黄芪等配伍，治虚热烦闷，泄精等下消之症[20]；“消渴饮”中将石斛与白术、茵陈、桂枝等配伍，用于治疗阴虚湿热型消渴[21]；“茯神煮散”中石斛用到八两，治虚热，四肢羸乏，渴热不止[22]；历版《中国药典》记载成药“石斛夜光丸”用于糖尿病视网膜病变及糖尿病性白内障；《新药转正轨范》中以 石斛为主要处方的天芪降糖胶囊具益气养阴，清热生津效果，用于2型糖尿病气阴两虚证[23]。近代的名老中医也多用石斛治疗消渴、虚劳、病后虚热等症，如京城四大名医的施今墨老先生创建养阴生津法，用鲜石斛和生地黄等配伍治疗上焦型糖尿病[24]；王升贵[25]将霍山石斛口服液用于糖尿病的治疗，发现降血糖效果显著。除此之外，还有多个含石斛并运用于临床的处方，如石斛清胃方，用于胃热津伤、脾气虚弱、不欲饮食、口干作渴等症；石斛滋阴生津方分离消渴丸可有效缓解2型糖尿病患者临床病症，改善血糖水平[26]；复方石斛消渴饮的降血糖及调 血脂作用明显，可有效缓解糖尿病所致肾损伤[27-28]。从上述记载来看，石斛属植物在糖尿病的治疗中普遍应用。

1.3 石斛治疗糖尿病的石斛属植物资源

石斛属多种植物在民间及众多文献中记载用于糖尿病的治疗，见表1。能够看出，金钗石斛D. nobile Lindl.，铁皮石斛D. officinale Kimura et Migo，细茎石斛D. moniliforme(L.) Sw.等12种石斛属植物在藏、傣等民族中均有用于糖尿病治疗的记载[28-30]，其中金钗石斛在傣、纳西、阿昌、德昂和景颇药中记载用于热病伤津、口干烦渴、病后虚热等证；铁皮石斛在拉祜族中记载为“黑节草”，其全草用于治疗热病伤津、口干烦渴、病后虚热、阳痿、夜汗等症；细茎石斛在傈僳族药中记载为“四补堵”，其茎用于治疗治热病伤津、口干烦渴、病后虚热、阴伤目暗等症；此外，现代药理学研讨也证明金钗石斛、铁皮石斛、细茎石斛等具有抗糖尿病作用[31]。

2 石斛属植物抗糖尿病的物质基础

2.1 多糖类成分

多糖是石斛属植物中一类重要的化学成分。目前，石斛属植物多糖抗糖尿病活性成分的研讨主要集中于总多糖，多位学者对石斛属植物总多糖的抗糖尿病相关活性中止了研讨[44-46]，而均一组分多糖的研讨报道较少，仅见铁皮石斛和金钗石斛多糖的结构、抗糖尿病及其并发症的效应方面研讨[47-49]，见表2。

2.2 生物碱类成分

生物碱类成分在石斛属植物中普遍存在，是该属植物重要的生理活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、降血糖、调血脂等生物活性。目前已从金钗石斛、束花石斛D. chrysanthumWall. ex Lindl.和玫瑰石斛D. crepidatumLindl. ex Paxt. 等19种石斛属植物中，分别取得52个生物碱类成分[50]。但目前石斛属植物生物碱抗糖尿病活性成分的研讨主要集中于总生物碱，在单体生物碱的研讨方面报道较少，仅见对金钗石斛分别取得的石斛碱dendrobine（1）的报道[51]，其化学结构见表3和图1。

2.3酚类成分

酚类成分包含菲类及其衍生物、联苄及其衍生物、芴酮类等，为石斛属植物的特征性成分[52]。近年来，酚类化合物被发现具有抗氧化、抗癌、抗糖尿病等多种药理活性[7, 53]。已有报道从铁皮石斛、金钗石斛和美花石斛D. loddigesii等中分别得到17个具有抗糖尿病药效活性的酚类单体化合物（2～18），细致信息见表3和图1。

2.4 其他

石斛属植物中还报道含有萜类、氨基酸、香豆素、鞣质、甾醇、微量元素等多种成分[9]，但未见上述成分抗糖尿病活性的相关研讨。

3 抗糖尿病及其并发症药效及作用机制

3.1 调理糖代谢

高血糖是糖尿病及并发症患者最主要的临床表示[49]。近年来，多位学者研讨证明金钗石斛、鼓槌石斛、美花石斛等植物可有效降低糖尿病小鼠模型的血糖水平，其可能机制包含促进肝糖原的合成，抑止肝糖原的合成；抑止糖异生，促进糖酵解，加速糖的氧化应用；以及抑止α-糖苷酶，减少糖的吸收等。如李菲等[58]、吴昊姝等[59]研讨发现，金钗石斛和铁皮石斛可抑止肝糖原合成，促进肝糖原合成，进步外周组织对葡萄糖的摄取和应用，对维持机体血糖平稳具有重要作用；其次，铁皮石斛、霍山石斛及石斛合剂可抑止糖异生途径的关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6- phosphatase，G-6-pase）等的表白，进而降低血糖水平[60]；此外，研讨发现美花石斛、细茎石斛、华石斛和高山石斛中所含的酚类化合物，具有抑止α-糖苷酶、α-淀粉酶、蛋白酪氨酸磷酸酯酶的活性，可水解小肠内多糖，延缓糖尿病的展开速度[31, 54, 56]。详见表4。

3.2改善胰岛β细胞功用

胰岛素是目前发现的动物体内独一可降血糖的激素[61]，其可经过促进外周组织对葡萄糖的摄取和应用，抑止糖异生和肝糖原的合成，均衡糖和脂质代谢[49]。胰岛β细胞功用受损，会招致胰岛素分泌缺乏引发糖尿病[62]。目前以为抑止β细胞损伤和凋亡，并促进胰岛素分泌仍是改善机体对血糖水平控制的关键。研讨发现，金钗石斛总生物碱可维护胰岛细胞形态和功用[63-64]，降低血清甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，CHOL）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，并改善脂质代谢[63]；同时，可延缓db/db小鼠胰腺组织端粒长度缩短，调理端粒酶、端粒酶逆转录酶、端粒酶RNA基因 （telomerase RNA gene，TERC）mRNA、端粒维护蛋白1（protection of telomeres 1，POT1）、端粒分离因子2（telomeric repeat factor 2，TRF2）的表白[65]；亦有研讨发现，石斛合剂可经过调控胰岛素受体（insulin receptor，InsR），进而影响其下游因子胰岛素受体底物1/2（insulin receptor substrates 1/2，IRS 1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信号因子，改善胰岛素抵御现象[66]。详见表4。

3.3 增强抗氧化应激

氧化应激与糖尿病及其并发症的发作和展开密切相关[67]，由于胰岛β细胞表白抗氧化酶的水平相对较低，容易遭到活性氧和活性氮的攻击而遭到损伤[68]。多位学者研讨表明，石斛中所含的酚类及多糖化合物可进步机体超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，并降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，改善β细胞功用障碍并减少凋亡[69-71]；亦有研讨显现，线叶石斛提取物可抑止多元醇通路的关键限速酶醛糖恢复酶（aldose reductase，AR）表白，破坏多元醇途径，改善细胞缺氧损伤所致的糖尿病性白内障[72]。有研讨人员[31, 73-75]研讨显现铁皮石斛、金钗石斛和霍山石斛可下调诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）基因的表白，显著抑止一氧化氮合酶（no synthetase，NOS）的活性，减少一氧化氮（nitric oxide，NO）与糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）生成，进而促进机体防御氧化应激的才干，减轻氧化损伤；此外，张梅等[76]研讨发现金钗石斛酚类化合物可抑止人视网膜微血管内皮细胞氧化应激反响，减少重生血管生成；其多糖可上调NADPH醌氧化恢复酶1（NADPH-quinone oxidoreductase 1，NQO1）mRNA基因表白，抵御高糖诱导下氧化应激损伤[77]。详见表4。

3.4 抑止炎症反响

糖尿病及其并发症的发作展开，常随同炎症因子水平的显著升高[78]。多项研讨证明，2型糖尿病是一种炎症性疾病，炎症因子经过多种途径影响机体葡萄糖转运及胰岛素分泌[79-80]，抗炎治疗能够改善糖尿病患者的异常糖代谢[81]。近年来，余增洋等[82]、税维智等[83]研讨发现，铁皮石斛和鼓槌石斛提取物，以及石斛合剂可有效下调白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、核因子- κ B （nuclear factor- κ B ，NF- κ B ）、和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子的过量表白；樊小宝等[84]研讨显现金钗石斛中分别得到的石斛碱可上调PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，调控氧化应激、炎性反响、细胞凋亡等生理病理过程，减轻糖尿病肾病大鼠足细胞功用障碍，改善其临床病症。详见表4。

4 结语与瞻望

糖尿病是人类三大致死疾病之一，其治疗依旧是世界性难题，患者需注射外源性胰岛素或口服降血糖药物，长期运用对身体构成极大伤害[99]。从历代本草、民间阅历、临床应用和药用记载来看，石斛属植物多为“药食同源”，来源于自然，不良反响小[100]，该属多个物种被作为中药或民族药用于糖尿病（消渴症）的治疗。从已有研讨来看，石斛属植物抗糖尿病药效活性较好，其物质基础主要为多糖、生物碱和酚类成分，但目前的相关研讨主要集中于总多糖、总生物碱等成分，关于石斛属植物中单体化合物的相关研讨还较为单薄，且缺乏系统性，亟待深化；从抗糖尿病作用机制看，呈现多途径、多通路的特性，主要经过调理糖代谢、改善胰岛β细胞功用、增强抗氧化应激和抑止炎症反响等多种途径，同时经过GLP-1/GLP-1R、PI3K/Akt/mTOR、IRS1-PI3K-Akt、FoxO1/GSK3β、G6Pase/PEPCK等多个通路发挥抗糖尿病活性；分离化合物和药效机制来看，石斛属植物中生物碱、多糖和酚类化合物的抗糖尿病作用机制既有交叉，又存在差别，推测这3类成分可产生协同作用。综上，石斛属植物具有良好的降血糖活性，对治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，应用潜力庞大，在抗糖尿病药品研发方面具有先天优势，但目前所关注的物种较为分散，且缺乏临床证据支撑，今后应进一步基于古代本草、 民间阅历和临床应用，选择抗糖尿病药效显著的物种，并从多角度、多层面对其物质基础和作用机制中止深化研讨，特别是对新作用靶点、新机制的关注。

利益抵触一切作者均声明不存在利益抵触

参考文献（略）

来 源：周忠瑜，蒲婷婷，张 蕾，王 婧，徐志超，刘颖琳，段宝忠．石斛属植物抗糖尿病本草学、物质基础及作用机制研讨停顿 [J]. 中草药, 2022, 53(18): 5934-5944 .